Analisis Kapabilitas Proses Produksi Sediaan Larutan Tetes Oral Menggunakan  Program Statistik Minitab

Majalah Farmasetika, 7 (4) 2022, 325-406 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v7i5.39510

Artikel Penelitian

Download PDF

Nurhayati*¹, Aliya NurHasanah^,2

¹Program Studi Profesi Apoteker, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran

²Departemen Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran  Jl. Raya Bandung Sumedang KM. 21 Jatinangor, Jawa Barat, Indonesia

*Email: nurhayati17001@mail.unpad.ac.id

(Submit 07/05/2022, Revisi 29/05/2022, Diterima 31/05/2022, Terbit 04/06/2022)

Abstrak

Nilai rasio kapabilitas proses produksi merupakan salah satu output dari kegiatan  pengkajian mutu produk sebagai bagian dari kegiatan sistem mutu industri farmasi  untuk memastikan seluruh produk farmasi termasuk produk ekspor yang diedarkan di  masyarakat memiliki konsistensi dari segi keamanan, khasiat dan mutu. Tujuan  penelitian ini adalah untuk menunjukkan hasil evalausi kemampuan proses produksi  sediaan larutan tetes oral yang diproduksi secara rutin selama tahun 2019-2020 di  salah satu industri farmasi di Bandung, Jawa Barat, Indonesia. Penelitian ini merupakan  penelitian kuantitatif dengan menganalisis rasio kemampuan proses (Cpk) berdasarkan  nilai hasil pengujian yang diperoleh pada saat evaluasi proses produksi dan nilai  spesifikasi yang telah ditetapkan oleh industri menggunakan program analisis statistik  Minitab 19.1. Penelitian ini menganalisis 3 parameter proses produksi dan 5 parameter  evaluasi pengujian kimia produk. Berdasarkan hasil analisis tersebut menunjukkan  terdapat 2 parameter pengujian yang memiliki nilai Cpk tidak kapabel (≤ 1,33) yaitu  parameter persentase hasil pengisian dengan nilai Cpk -0,54 dan persentase hasil  produk jadi dengan nilai Cpk -0,48. Hasil ini menunjukkan bahwa proses pengisian dan  hasil akhir produk jadi tidak menunjukkan konsistensi yang cukup baik sehingga kedua  proses tersebut harus dilakukan investigasi secara mendalam agar tidak mempengaruhi  pemenuhan mutu proses pengisian kegiatan produksi di tahun berikutnya.

Kata Kunci

pengkajian mutu produk, kapabilitas proses, rasio Cpk, Minitab

Pendahuluan

Industri farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin sesuai dengan ketentuan  peraturan perundang-undangan. Industri farmasi dikontrol dan diawasi secara berkala  oleh Pemerintah dan Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) baik dalam  perizinan pendirian industri, proses produksi, kualitas produk dan perizinan edar produk  (1). Hal ini dilakukan untuk menghasilkan produk yang memenuhi standar mutu, khasiat  dan keamanan dari segi proses pembuatan, pendistribusian hingga penyerahan obat ke  tangan konsumen sampai pada akhirnya obat tersebut dikonsumsi oleh pasien (2). Oleh  sebab itu, BPOM membuat suatu aturan terkait segala proses industri farmasi di dalam  Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan No 34 Tahun 2018 Tentang Cara  Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Salah satu aspek yang harus dipenuhi oleh  industri farmasi di seluruh Indonesia untuk mendapatkan sertifikat CPOB ini adalah  memenuhi aspek sistem mutu industri farmasi. Di dalam aspek tersebut menjelaskan  bahwa totalitas semua pengaturan yang dibuat adalah dengan tujuan untuk  memastikan bahwa obat memiliki mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan selama  masa siklus hidupnya (3–5).

Industri farmasi terus dituntut untuk dapat mempertahankan kualitas produknya agar  tetap memenuhi standar yang telah ditentukan. Evaluasi kualitas produk dilakukan  untuk mengetahui apakah standar yang dibutuhkan oleh konsumen telah terpenuhi.  Salah satu cara yang dapat digunakan untuk melakukan evaluasi terhadap kualitas  produk yaitu dengan melakukan kegiatan pengkajian mutu produk. Pengkajian mutu  produk yaitu evaluasi yang dilakukan terhadap semua obat terdaftar termasuk produk  ekspor (3). Tujuan dilakukannya pengkajian mutu produk yaitu untuk memverifikasi  konsistensi proses produksi suatu produk, menentukan kualitas dan cacat proses dari  produk, memungkinkan perbaikan dari metode dan proses yang cacat, menentukan  tren dari yield, hasil analisis dan parameter produksi, meninjau kualitas bahan baku dan  bahan kemas dari produk, menentukan stabilitas produk dan meninjau CAPA  (Corrective Action dan Preventive Action) serta dampaknya terhadap mutu produk (6).

Kegiatan pengkajian mutu produk ini harus dilakukan secara berkala tiap tahun untuk  seluruh batch produksi produk farmasi yang diproduksi pada tahun tersebut dan  didokumentasikan dengan tetap mempertimbangkan hasil kajian ulang sebelumnya  untuk menjaga kualitas proses produksi yang menjamin kemanan dan khasiat produk di  suatu industri farmasi (3). Pengkajian mutu produk ini dilakukan dengan cara  mengumpulkan hasil evaluasi data seluruh batch produk yang diproduksi selama satu  tahun dan membuat tren grafik yang dapat membantu menentukan kesalahan dan  kemungkinan diperlukannya perbaikan metode dan proses produksi (3,7).

Dalam pengkajian mutu produk ini menghasilkan salah satu parameter kritis yaitu nilai  rasio kemampuan proses atau kapabilitas proses (Cpk) yang membandingkan antara  output produk dengan spesifikasi produk. Nilai Cpk adalah nilai yang menunjukkan  posisi dari proses yang terjadi terhadap batas spesifikasi bawah (LSL) dan batas  spesifikasi atas (USL) dari produk yang diukur dengan mempertimbangkan presisi dan akurasi. Nilai Cpk yang baik adalah bernilai ≥1.33. Apabila nilai Cpk yang dimiliki oleh  produk bernilai di bawah 1,33 maka dapat dikatakan bahwa proses yang dialami oleh  produk tersebut bermasalah karena tidak sesuai dengan batas spesifikasi yang telah  ditentukan. Sebaliknya, apabila nilai Cpk telah berada di atas 1,33 maka proses yang  dialami oleh produk tersebut telah sesuai dengan batas spesifikasinya (8).

Secara standar nilai rasio Cp dan Cpk dapat dihitung dengan rumus sebagai berikut:  (7,9)

Jika parameter yang mempunyai 2 batas spesifikasi:

Parameter ini memberikan penilaian seberapa konsisten proses memenuhi spesifikasi  yang telah ditentukan dan seberapa baik kapabilitas proses (10,11). Spesifikasi adalah  standar mutu kritis yang menetapkan berbagai kriteria yang harus dipenuhi oleh zat  obat atau produk obat agar dianggap dapat diterima untuk tujuan penggunaannya.  Spesifikasi diusulkan dan ditetapkan oleh industri farmasi dan disetujui oleh pihak  berwenang sebagai syarat persetujuan (12).

Oleh sebab itu, pentingnya dilakukan evaluasi produk untuk seluruh produk obat yang  diproduksi di industri farmasi, melatarbelakangi penelitian ini dilakukan. Penelitian ini  bertujuan untuk menunjukkan hasil evalausi kemampuan proses berdasarkan nilai rasio  kapabilitas proses produksi (Cpk) khususnya untuk sediaan larutan tetes oral dengan  zat aktif setirizin dihidroklorida yang diproduksi pada tahun 2019-2020 di salah satu  industri farmasi di Bandung. Diharapkan dari pengkajian mutu produk ini dapat  diketahui konsistensi proses produksi sediaan larutan tetes oral tersebut dalam  memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan (3).

Metode

Penelitian ini adalah penelitian kuantitatif yang dilaksanakan dengan cara  mengumpulkan data dari bagian produksi, pengawasan mutu dan pemastian mutu yang  terdiri dari dokumen spesifikasi, dokumen metode pengujian, Catatan Pengolahan  Batch (CPB) sediaan larutan tetes oral dengan zat aktif setirizin dihidroklorida pada  tahun 2019-2020, dokumen Persetujuan Nomor Izin Edar, Laporan validasi proses,  laporan uji stabilitas, dan laporan pengujian yang masih berlaku pada saat produksi  produk tersebut. Parameter spesifikasi proses produksi yang dianalisis diambil dari 3  parameter aspek proses produksi yang meliputi persentase hasil pencampuran,  persentase hasil pengisian dan persentase hasil produk jadi. Selain itu dianalisis juga 5  parameter dari aspek hasil evaluasi pengujian kimia yang meliputi parameter bobot  jenis, pH, volume terpindahkan, persentase kadar natrium benzoat sebagai pengawet  dan presentase kadar setirizin dihidroklorida sebagai bahan aktif utama dalam produk  ini.

Data yang terkumpul kemudian dilakukan analisis dengan membuat tren grafik masing-  masing parameter menggunakan software Microsoft excel dan dilanjutkan analisis nilai  Cp dan Cpk menggunakan program analisis statistik Minitab 19.1. Analisis statistik  dilakukan dengan menggunakan sigma 3 karena terbatasnya kemampuan mesin dan  pekerja di industri farmasi tersebut. Sigma ini memiliki tingkat kepercayaan 99,73%  untuk suatu analisis yang tidak terlalu ketat batasan spesifikasinya (13,14). Data hasil  Cp dan Cpk diinterpretasikan berdasarkan kategori nilai sebagai berikut:

Tabel 1 Interpretasi hasil Cp dan Cpk

Hasil

Dalam penelitian ini, bagian pemastian mutu Industri farmasi tersebut telah menetapkan  Jumlah batch produksi yang dianalisis setiap tahunnya adalah minimal 10 batch  produksi. Jika dalam waktu satu tahun tidak memenuhi sejumlah batch produksi  tersebut, maka pengkajian mutu produk dapat ditunda untuk menganalisis seluruh  batch produksi produk selama dua tahun dan seterusnya. Hal ini karena jumlah data  yang dianalisis akan mempengaruhi keakurasian hasil yang diperoleh. Data yang  digunakan dalam penelitian ini adalah data hasil analisis proses produksi dan evaluasi  pengujian kimia dari proses produksi sediaan larutan tetes oral yang mengandung zat  aktif setirizin dihidroklorida selama periode Januari 2019 – Desember 2020 dengan  jumlah sediaan larutan tetes oral adalah sebanyak 12 batch dengan rincian datanya  tercantum dalam Tabel 2 dan Tabel 3 berikut ini:

Tabel 2 Hasil Analisis Pengujian Paremeter Proses Produksi

Data ini dilakukan analisis menggunakan program statistik Minitab 19.1 dan didapat  histogram grafik seperti pada Lampiran 1.

Dari hasil analisis pengujian parameter proses produksi, presentasi hasil pencampuran  memiliki data seluruhnya memenuhi syarat dengan batas spesifikasi bawahnya adalah  90% dan dari hasil analisis Process Capability Index (PCI) memiliki nilai rasio Cpk 25,47  menunjukkan bahwa proses kapabel. Tetapi untuk parameter presentase hasil  pengisian memiliki 8 data yang tidak memenuhi syarat dan presentase hasil produk jadi  memiliki 7 data yang tidak memenuhi syarat dengan rentang batas spesifikasi 98-100%.  Sehingga data yang tidak memenuhi syarat ini mempengaruhi hasil rasio Cpk dengan  hasil rasio Cpk negatif yang menunjukkan bahwa proses tidak kapabel.

Tabel 3 Hasil Analisis Evaluasi Pengujian Kimia

Data ini dilakukan analisis menggunakan program statistik Minitab 19.1 dan didapat  histogram grafik seperti pada Lampiran 2.

Hasil analisis evaluasi pengujian kimia tersebut menunjukkan bahwa semua data dari  masing-masing parameter yang meliputi bobot jenis, pH, volume terpindahkan, kadar  zat aktif (setirizin dihidroklorida) dan kadar pengawet (natrium benzoat) memenuhi  syarat yang dibuktikan dengan nilai rasio Cpk ≥ 1,33 dengan rentang batas  spesifikasinya yaitu untuk bobot jenis 1,08-1,20; pH 4,0-6,0; volume terpindahkan tidak  kurang dari 100% volume yang tertera pada etiket (10 mL), presentase kadar setirizin  dihidroklorida 90-110%, dan presentase kadar natrium benzoat 80-120%. Sehingga  data ini menunjukkan bahwa proses produksi menghasilkan sifat kimia produk yang  memenuhi syarat dan proses dinyatakan kapabel.

Pembahasan

Analisis Pengujian Proses Produksi

Proses produksi dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu personalia, mesin,  peralatan dan ketepatan prosedur selama proses produksi. Penelitian ini menganalisis  tiga parameter penting dari proses produksi sediaan larutan tetes oral yaitu proses  pencampuran bahan, proses pengisian ke dalam kemasan primer dan hasil produk jadi  yang disesuaikan dengan jumlah teoritis pada batch record. Analisis rasio kapabilitas  proses terhadap hasil pengujian proses produksi ini, dilakukan untuk mengetahui  konsistensi suatu operasional produksi di industri farmasi dalam mempertahankan  kualitas dan mutu produk selama proses produksi sehingga dapat memperkirakan  variasi output dari proses, mempermudah pengembangan pemilihan proses produksi,  menentukan pemilihan mesin, dan membantu program pengendalian kualitas sehingga  dapat meminimalisasi penambahan biaya produksi (2,15).

Nurhayati, Majalah Farmasetika, 7 (4) 2022, 325-406

Dari hasil analisis tiga parameter proses produksi tersebut, menunjukkan bahwa  presentase hasil proses pencampuran menunjukkan data uji normalitas tidak  terdistribusi normal dengan nilai P-value adalah <0,005. Hal ini disebabkan karena  rentang variasi data tidak jauh berbeda. Uji normalitas ini tidak mempengaruhi hasil  statistik karena variasi data yang ada masih memenuhi persyaratan penerimaan. Hal ini  dapat dilihat berdasarkan hasil analisis Process Capability Index (PCI) didapatkan nilai  Cpk sebesar 25,47. Secara statistik kapabilitas proses menunjukkan bahwa proses  tersebut sangat kapabel (Cpk > 3,00) sehingga secara keseluruhan parameter  persentase hasil pencampuran ini menunjukkan bahwa proses produksi berjalan  dengan baik dan penyimpangan jarang terjadi pada saat proses pencampuran di  produksi.

Namun, parameter persentase hasil pengisian dan produk jadi memiliki data yang  berada diluar batas spesifikasi dengan nilai rasio Cpk persentase hasil pengisian adalah

-0,54 dan persentase hasil produk jadi memiliki rasio Cpk -0,48. Hasil Cpk yang negatif

menunjukkan variasi data pengujian banyak yang berada diluar batas spesifikasi (16).  Sehingga secara statistik kapabilitas proses menunjukkan bahwa proses tidak kapabel  dan berdampak pada tidak terpenuhinya aspek mutu produk (17). Berdasarkan  investigasi yang telah dilakukan melalui catatan batch record, persentase hasil  pengisian tidak memenuhi syarat karena mesin pengisian produk larutan tetes oral yang  digunakan dalam proses produksi masih bersifat semi-manual, sehingga terjadi ketidak  stabilan proses pengisian yang menyebabkan volume pengisian ke dalam botol sediaan  larutan tetes oral, banyak yang mendekati volume atas. Sehingga hasil presentase  mendekati batas spesifikasi bawah karena jumlah hasil pengisian ke kemasan primer  menjadi lebih sedikit dan tidak sesuai dengan perhitungan teoritis yang tercantum di  dalam batch record.

Presentase hasil produk jadi juga memiliki nilai kapabilitas proses yang tidak kapabel  karena dampak dari proses pengisian sebelumnya yang tidak memenuhi syarat (TMS)  sehingga jumlah produk sediaan larutan tetes oral yang dihasilkan tidak konsisten di  setiap batch produksinya dan menyimpang dari jumlah teoritis yang telah ditetapkan.  Kedua proses ini dapat dilakukan evaluasi salah satunya menggunakan form CAPA  atau diagram fishbones untuk menentukan akar masalah penyebab ketidak  konsistensian proses pengisian selama produksi agar tidak mempengaruhi kualitas  mutu proses produksi dan jumlah produk jadi yang dihasilkan (8).

Evaluasi Pengujian Kimia Produk

Evaluasi pengujian kimia ini dimaksudkan untuk mengetahui konsistensi industri farmasi  dalam mempertahankan keamanan dan khasiat suatu produk. Jenis parameter yang  diuji ditetapkan oleh kebijakan dari masing-masing industri farmasi (3). Parameter yang  dianalisis dalam evaluasi pengujian kimia ini meliputi bobot jenis, pH, volume  terpindahkan, kadar setirizin dihidroklorida, dan kadar natrium benzoat. Parameter-  parameter ini juga penting untuk dievaluasi dalam proses pengkajian mutu produk terutama analisis parameter kadar zat aktif agar tetap sesuai dengan tujuan efikasinya.  Parameter ini sangat kritis karena jika kadar zat aktif tidak dapat dipertahankan  jumlahnya selama proses produksi, maka efek terapetiknya akan berkurang atau akan  menimbulkan efek yang tidak diinginkan untuk penggunaannya (18).

Dari hasil pengujian pada Tabel 3 menunjukkan bahwa semua data parameter evaluasi  pengujian kimia berada diantara batas spesifikasi yang dipersyaratkan. Berdasarkan  hasil analisis Process Capability Index (PCI), nilai rasio kapabilitas proses masing-  masing parameter pengujian menunjukkan data yang memenuhi syarat dan secara  statistik dinyatakan bahwa proses tersebut sangat kapabel (> 3,00) dengan nilai rasio  Cpk bobot jenis yaitu 6,74; nilai Cpk parameter pH 6,67; dan nilai rasio Cpk parameter  volume terpindahkan 4,71.

Parameter presentase kadar setirizin dihidroklorida dan presentase kadar natrium  benzoat memiliki nilai rasio kapabilitas proses yang mendekati batas bawah yang  dipersyaratkan dengan nilai rasio Cpk presentase kadar setirizin dihidroklorida yaitu  1,70 dan nilai rasio Cpk presentase kadar natrium benzoat yaitu 2,74. Meski nilai ini  tidak sebesar hasil rasio kapabilitas parameter pengujian kimia lainnya, Namun nilai ini  menunjukkan proses bersifat kapabel karena masih memenuhi batas rentang nilai  keberterimaan kapabilitas proses yaitu ≥ 1,33 (19). Sehingga dari hasil tren grafik dan  pengujian kapabilitas proses seluruh parameter evaluasi pengujian kimia menunjukkan  bahwa industri farmasi mampu mempertahankan kualitas khasiat dan keamanan  sediaan produknya dengan baik.

Kesimpulan

Hasil rasio kapabilitas proses dari 3 aspek parameter proses produksi dan 5 aspek  evaluasi pengujian kimia terdapat 2 parameter proses produksi yang tidak kapabel yaitu  parameter persentase hasil pengisian dan persentase hasil produk jadi dengan nilai  Cpk yaitu -0,54 dan -0,48 (≤ 1,33). Hal ini menunjukkan bahwa proses pengisian dan  hasil akhir produk jadi tidak menunjukkan konsistensi yang cukup baik. Meskipun  seluruh parameter evaluasi pengujian kimia yang mewakili keamanan dan khasiat  produk memenuhi syarat, namun kedua proses tersebut harus dilakukan investigasi  secara mendalam agar tidak mempengaruhi pemenuhan mutu proses pengisian  kegiatan produksi di tahun berikutnya, salah satunya dengan membuat analisis CAPA  atau diagram fishbones untuk menetapkan akar masalah.

Daftar Pustaka

1. BPOM. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 26 Tahun 2018  Tentang Pelayanan Perizinan Berusaha Terintegrasi Secara Elektronik Sektor Obat  Dan Makanan. Jakarta: BPOM; 2018.
2. Amalia T. Tanggung Jawab Industri Farmasi Terhadap Penerapan Aturan  Pemerintah Tentang CPOB. Jurnal Inkofar. 2018;1(1):59–67.
3. BPOM. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan No 34 Tahun 2018 Tentang  Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: BPOM; 2018
4. International Council for Harmonisation. ICH guideline Q10 on Pharmaceutical  Quality System. Eur Med Agency. 2015;44:1–20. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/ 09/WC500002871.pdf
5. PIC/S. Guide To Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Part 1. Vol.  15. 2021. 1–143.
6. Australian Government Department of Health Therapeutic Goods Administration.  Product Quality Reviews (PQRS) For Listed And Complementary Medicines  Technical Guidance On The Interpretation of The PIC/S Guide to GMP. Australia:  Australian Government Department of Health Therapeutic Goods Administration;  2019. 10–14 p.
7. Sanjeevaiah N, Munaga S. Annual Product Quality Review: Guidance for Industry  by Regulatory Perspective. International Journal of Medical Research. 2017;2(4):1–  10.
8. Hendrawan E, Susanto HV, Susanto SAJ, Rahardjo B. Analisa Kapabilitas Proses  untuk Proses Injeksi dan Blow Moulding. Jurnal Rekayasa Sistem Industri.  2017;4(01):16.
9. Dong P, Wang YB, Peng DZ, Wang JJ, Cheng YT, Deng XY, et al. Utility of Process  Capability Indices In Assessment of Quality Control Processes at A Clinical  Laboratory Chain. Journal of Clinical Laboratorium Analysis. 2021;35(8):1–8.
10. Vugigi S, Mshila C, Ogaji I. Use of Product Quality Review to Evaluate Quality and  Process Capability: A Case Study of Ibuprofen in a Model Tablet Manufacture. Vol.  24, East and Central African Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021.
11. Mahapatra APK, Song J, Shao Z, Dong T, Gong Z, Paul B, et al. Concept Of  Process Capability Indices as A Tool For Process Performance Measures And Its  Pharmaceutical Application. Journal of Drug Delivery and Therapeutics.  2020;10(5):333–44.
12. ICH. ICH Topic Q 6 A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for  New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. Vol. 375,  EMEA. 2000. 1753 p.
13. Alashaari Galal Abdulqader Ahmed. The Process Capability To Fulfill Specifications  With An Application In Pharmaceutical Tablets Weights. International Journal of  Advanced Applied Sciences. 2021 Feb 1;8(2):70–6.
14. Arcidiacono G, Nuzzi S. A Review Of The Fundamentals on Process Capability,  Process Performance, And Process Sigma, And An Introduction To Process Sigma  Split. International Journal Applied Engineering Research. 2017;12(14):4556–70.
15. Vora KM, Shah J, Maheshwari D. Annual Product Quality Review : Regulatory  Aspect. Journal of Global Trends Pharmaceutical Sciences. 2015;6(1):2345–50.
16. Rimantho D, Athiyah. Analisis Kapabilitas Proses Untuk Pengendalian Kualitas Air Limbah di Industri Farmasi. Jurnal Teknologi. 2019;11(1):1–8.
17. Sangshetti JN, Deshpande M, Zaheer Z, Shinde DB, Arote R. Quality by design  Approach: Regulatory Need. Arabian Journal of Chemistry. 2017;10:S3412–25.  Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2014.01.025.
18. Badan POM. Peraturan Kepala Badan POM No.17 tahun 2015 tentang Pedoman  Penilaian Produk Biosimilar. Jakarta: BPOM; 2015. 1–34.
19. Wooluru Y, D.R S, Nagesh P. The Process Capability Analysis – A Tool For Process  Performance Measures and Metrics – A Case Study. International Journal of Quality  Research. 2014;8(3):399–416.

Cara mengutip artikel ini