Majalah Farmasetika Jurnal Ilmiah Nasional Terakreditasi SINTA 3
Artikel Terkait
Abstrak
Penyakit kardiovaskular berupa hipertensi masih menjadi penyebab utama
kematian tertinggi sekitar 1,4 miliar orang di seluruh dunia. Meskipun terapi
farmakologis terus berkembang, sekitar 55% pasien yang diobati masih gagal mencapai
kontrol tekanan darah adekuat. Selain itu, sekitar 10% pasien mengalami hipertensi
resisten, di mana tekanan darah tetap tinggi meskipun sudah menggunakan tiga jenis obat
antihipertensi dari mekanisme berbeda pada dosis maksimal. 1 Produksi aldosteron yang
tidak reguler merupakan pendorong utama terjadinya hipertensi yang sulit dikendalikan. 2
Kelebihan hormon aldosteron diidentifikasi sebagai pemicu utama di balik resistensi
pengobatan ini. Sekitar 15% hingga 20% kasus hipertensi resisten disebabkan oleh
produksi aldosteron berlebih secara mandiri di korteks adrenal. 3 Peningkatan kadar
aldosteron juga menyebabkan penumpukan cairan, reabsorpsi natrium, hipokalemia,
kerusakan organ target, fibrosis serta meningkatkan risiko kematian pada pasien dengan
penyakit jantung coroner. 4
Obat penarget aldosteron generasi awal tidak selektif sehingga menyebabkan efek
samping off-target berupa penghambatan hormon kortisol. 1 Obat penghambat aldosteron
sintase non-selektif seperti osilodrostat tidak cocok untuk hipertensi karena akhirnya
dikembangkan untuk penyakit Cushing. Sedangkan, obat selektif lain seperti lorundrostat
dalam uji klinisnya tidak melaporkan efek terhadap tekanan darah malam hari, yang
sebenarnya merupakan indikator mortalitas paling kuat. 5 Oleh karena itu, penghambatan
enzim aldosterone sintase menjadi strategi pengobatan baru yang sangat menjanjikan.
Pada tahun 2026, FDA menyetujui perilisan obat Baxfendy (Baxdrostat) yang bekerja
dengan cara menghambat sintase aldosteron secara langsung untuk menurunkan kadar
aldosteron dan membantu menurunkan tekanan darah. 2
ISI
- Potensi Terapeutik dan Aplikasi Klinis
Baxfendy (Baxdrostat) diindikasikan untuk pengobatan hipertensi pada pasien dewasa
yang tekanan darahnya tidak terkontrol secara adekuat dengan obat-obatan lainnya.
Hambatan pada aldosteron sintase dan efek diuretik yang ringan menjadikan obat ini
sebagai strategi terapeutik yang sangat menjanjikan. 4
Berikut ini beberapa kelebihan Baxfendy (Baxdrostat) dibandingkan dengan obat
penghambat aldosterone generasi sebelumnya:
a. Mekanisme Kerja Selektif
Berbeda dengan obat golongan mineralocorticoid receptor antagonists yang bekerja
memblokir reseptor aldosteron, baxdrostat justru langsung menghambat enzim yang
mengatalisis tiga langkah terakhir dalam biosintesis aldosterone. 2
b. Menghindari Efek Samping Hormonal
Obat Baxfendy (Baxdrostat) berpotensi terhindar dari efek samping hormonal seperti
ginekomastia dan gangguan fungsi seksual yang sering dialami pengguna
spironolakton karena Baxfendy menghambat produksi aldosteron langsung dari
sumbernya. 4
c. Aman untuk Pasien Ginjal
Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa penurunan fungsi ginjal (bahkan pada
pasien yang menjalani hemodialisis) tidak memengaruhi paparan sistemik maupun
klirens, sehingga Baxfendy sangat praktis karena tidak perlu penyesuaian dosis. 6
d. Mengatasi Aldosterone Breakthrough
Pada pasien yang menggunakan obat penghambat sistem renin-angiotensin, sering
kali terjadi fenomena kebocoran kadar aldosteron yang membuat tekanan darah tetap
tinggi dan sulit dikontrol. Baxdrostat terbukti efektif menurunkan kadar aldosteron
untuk mengatasi hambatan patofisiologis ini. 2
e. Efikasi Penurunan Tekanan Darah yang Signifikan
Penambahan 2 mg Baxfendy sekali sehari menghasilkan penurunan tekanan darah
rawat jalan 24 jam terkoreksi-plasebo sebesar −14,0 mm Hg dan tekanan darah
malam hari sebesar −13,9 mm Hg. Penurunan ini adalah yang terbesar yang pernah
dilaporkan dalam uji klinis acak terkontrol untuk intervensi terapeutik pada pasien
hipertensi resisten sejati. 7
f. Inhibisi yang Sangat Selektif
Baxfendy memiliki selektivitas tinggi hingga 100 kali lipat untuk aldosterone
synthase dibandingkan dengan 11β-hydroxylase (enzim yang memproduksi kortisol). 8
- Latar Belakang Farmakologis (Baxdrostat)
Baxfendy diformulasikan sebagai tablet salut selaput (film-coated tablet) untuk
pemberian oral yang mengandung 1 mg atau 2 mg baxdrostat. Obat ini memiliki waktu
paruh plasma sekitar 30 jam. Karakteristik farmakokinetik ini sangat menguntungkan
karena memungkinkan skema dosis sekali sehari, yang mempermudah kepatuhan pasien
dalam mengonsumsi obat. Setelah obat dihentikan, efek penurunan tekanan darah tidak
langsung hilang seketika melainkan memudar secara lambat. Hal ini konsisten dengan
efek jangka panjangnya terhadap homeostasis natrium. 9
a. Sifat Farmasetik dan Kimiawi
Baxdrostat memiliki kerangka dasar tetrahydroisoquinoline dengan rumus kimia ,
berat molekul 363 g/mol, dan memiliki nilai koefisien partisi LogP sebesar 2,17. 3
Melalui modifikasi kimia berupa kekakuan ligan (progressive rigidification) dan
substitusi aril yang strategis, obat ini berhasil mencapai stabilitas mikrosomal
yang tinggi serta paparan oral yang optimal tanpa mengorbankan afinitasnya
terhadap CYP11B2. 3
Baxdrostat merupakan senyawa induk utama, terdapat beberapa metabolit yang
terbentuk dalam konsentrasi lebih rendah di dalam tubuh. Metabolit utamanya
adalah CIN-107-M, sebuah molekul kiral yang memiliki dua enantiomer. Kedua
enantiomer ini memiliki selektivitas >20 kali lipat lebih tinggi untuk aldosteron
sintase dibandingkan 11β-hidroksilase. Namun, enantiomer R yang lebih poten
terbukti tidak terbentuk pada tubuh manusia. Akibat konsentrasi metabolit yang
tergolong rendah ini, senyawa induk (baxdrostat) diyakini menjadi kontributor
utama dari efek farmakologis penurunan aldosteron ini. 6
b. Farmakodinamik
Penurunan Aldosteron Plasma (Subjek Sehat): Dosis 1,5 mg–2,5 mg (diet
garam normal) dan 2,5 mg–5 mg (diet rendah garam) menghasilkan penurunan
konsentrasi aldosteron plasma masing-masing hingga ~70% dan ~83% setelah
dosis pertama. Pada Hari ke-10, konsentrasi aldosteron tetap bertahan lebih
rendah masing-masing hingga ~68% (diet garam normal) dan ~73% (diet rendah
garam) dari nilai awal (baseline). 10
Efek pada Pasien Hipertensi: Pemberian berulang dosis 0,5 mg, 1 mg, dan 2
mg menyebabkan penurunan ekskresi aldosteron urin 24 jam dan penurunan
aldosteron plasma secara berkelanjutan serta tergantung dosis, diiringi
peningkatan aktivitas renin plasma. Penurunan aldosteron plasma ini terpantau
bertahan hingga 32 minggu. 10
Tidak Mengganggu Sekresi Kortisol: Tidak teramati efek terhadap sekresi
kortisol yang distimulasi ACTH pada dosis tunggal hingga 360 mg (180 kali
dosis maksimum yang direkomendasikan), dosis berulang hingga 10 mg pada
kondisi steady state, maupun dalam uji klinis 8 minggu dengan dosis 2 mg pada
pasien hipertensi. 10
c. Farmakokinetik
Absorbsi: Bioavailabilitas absolut mencapai 98% dan kondisi puasa waktu
puncak konsentrasi plasma (tmax) median adalah 2,5 jam (rentang 1,0–5,0 jam)
untuk dosis 2 mg. Baxdrostat tidak menunjukkan kelarutan tergantung pH.
Konsumsi makanan tinggi lemak dan kalori tidak menunjukkan perbedaan
farmakokinetik yang signifikan secara klinis. 10
Distribusi: Volume distribusi pada kondisi steady state adalah 205 L dan ikatan
dengan protein plasma sebesar 74% dan rasio darah-ke-plasma adalah 0,95 secara
in vitro. 10
Metabolisme: Diperantarai oleh proses oksidasi dan hidrolisis, yang diikuti oleh
metabolisme fase 2. Metabolit sirkulasi utamanya adalah CIN-107-M. Meskipun
CIN-107-M juga selektif dalam menghambat sintase aldosteron, kadarnya di
dalam darah jauh lebih rendah sehingga efek farmakologi tetap didominasi oleh
baxdrostat itu sendiri. 6
Eliminasi: Klirens atau pembersihan obat melalui ginjal, bukan merupakan jalur
eliminasi utama bagi baxdrostat. Obat ini mayoritas dimetabolisme di hati, yang
ditunjukkan oleh rendahnya jumlah baxdrostat utuh yang ditemukan dalam urine
atau feses. 6
- Studi Klinis Baxfendy (Baxdrostat)
Uji klinis BaxHTN (Fase 3) mengevaluasi efektivitas Baxfendy pada 794 pasien
hipertensi yang belum terkontrol dengan minimal dua obat antihipertensi. Setelah 12
minggu, Baxfendy dosis 1 mg dan 2 mg menurunkan tekanan darah sistolik masing-
masing sebesar 14,5 mmHg dan 15,7 mmHg, serta tekanan darah diastolik sebesar 6,3
mmHg dan 6,9 mmHg. Penurunan ini signifikan dibandingkan plasebo (p < 0,001).
Efeknya konsisten pada berbagai subkelompok pasien. Pada periode randomized
withdrawal, pasien yang melanjutkan Baxfendy 2 mg mempertahankan penurunan
tekanan darah, sedangkan kelompok plasebo mengalami peningkatan SBP, menunjukkan
bahwa efek terapi dapat dipertahankan selama pengobatan dilanjutkan. 10
- Pemasaran dan Komersial
Target pasar utama obat ini adalah pasien dengan hipertensi tidak terkontrol dan
resistan. Kelompok ini memiliki risiko tinggi mengalami kerusakan organ dan kejadian
kardiovaskular fatal. Mengingat penurunan SBP sebesar 5–10 mmHg saja sudah
diasosiasikan dengan penurunan signifikan pada risiko penyakit kardiovaskular dan
kematian, baxdrostat menawarkan manfaat klinis bernilai tinggi yang sangat menarik
bagi para dokter spesialis kardiovaskular. 2 AstraZeneca bertindak sebagai sponsor utama
yang mendanai penelitian, merancang uji klinis, mengumpulkan dan menganalisis data,
serta memiliki peran penting dalam penulisan manuskrip. Pengembangan baxdrostat
berada di bawah divisi Late-Stage Development, Cardiovascular, Renal and Metabolism
(CVRM) dari AstraZeneca. 5
Baxdrostat diposisikan sebagai inhibitor aldosteron sintase (aldosterone synthase
inhibitor/ASI) kelas pertama (first-in-class) yang menunjukkan efikasi klinis dan
memvalidasi CYP11B2 sebagai target terapi hipertensi. Keberhasilan ini memberikan
keunggulan sebagai pelopor pasar, tetapi juga mendorong pengembangan inhibitor
aldosteron sintase oleh perusahaan kompetitor. Oleh karena itu, keunggulan Baxdrostat di
masa depan akan bergantung pada bukti keamanan jangka panjang, terutama terhadap
fungsi adrenal dan keseimbangan elektrolit, serta keunggulan klinis yang jelas
dibandingkan obat sejenis. 3
Kesimpulan
Baxfendy (baxdrostat) merupakan inhibitor aldosteron sintase selektif yang berpotensi
menjadi terapi baru bagi pasien hipertensi yang tidak terkontrol dengan pengobatan
konvensional. Uji klinis menunjukkan bahwa baxdrostat mampu menurunkan tekanan darah
sistolik dan diastolik secara signifikan serta mempertahankan efeknya selama pengobatan
dilanjutkan. Meskipun menjanjikan, penelitian lebih lanjut tetap diperlukan untuk memastikan
keamanan jangka panjang, khususnya terhadap fungsi adrenal dan keseimbangan elektrolit, serta
mengevaluasi keunggulannya dibandingkan obat sejenis.
Daftar Pustaka
- Yusuf IA, Badero OJ, Ihesiulo A, Okwah MN, Oshodin A, Asikong E. Aldosterone synthase
inhibitors in uncontrolled and resistant hypertension: A phenotype-stratified systematic review
and network meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2026;21(6 June).
doi:10.1371/journal.pone.0349932 - Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and
Resistant Hypertension. New England Journal of Medicine. 2025;393(14):1363-1374.
doi:10.1056/nejmoa2507109 - Capriello I, Dömling A. Baxdrostat: A First-in-Class Aldosterone Synthase Inhibitor for
Resistant Hypertension. ACS Pharmacol Transl Sci. American Chemical Society. 2026;9(4):764- - doi:10.1021/acsptsci.6c00102
- Freeman MW, Bond M, Murphy B, Hui J, Isaacsohn J. Results from a phase 1, randomized,
double-blind, multiple ascending dose study characterizing the pharmacokinetics and
demonstrating the safety and selectivity of the aldosterone synthase inhibitor baxdrostat in
healthy volunteers. Hypertension Research. 2023;46(1):108-118. doi:10.1038/s41440-022-
01070-4 - Azizi M, Brown JM, Dwyer JP, et al. Effect of baxdrostat on ambulatory blood pressure in
patients with resistant hypertension (Bax24): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-
controlled trial. The Lancet. 2026;407(10532):988-999. doi:10.1016/S0140-6736(25)02549-8 - Freeman MW, Halvorsen Y Di, Bond M, Murphy B, Isaacsohn J. Results from a Phase 1 Study
Assessing the Pharmacokinetics of the Aldosterone Synthase Inhibitor Baxdrostat in Participants
with Varying Degrees of Renal Function. Clin Pharmacol Drug Dev. 2024;13(4):410-418.
doi:10.1002/cpdd.1371 - Młynarska E, Czarnik W, Dzieża N, et al. Baxdrostat: A Next-Generation Aldosterone Synthase
Inhibitor Offering New Hope in Resistant Hypertension. Biomolecules. Multidisciplinary Digital
Publishing Institute (MDPI). 2025;15(10). doi:10.3390/biom15101439 - Falodia R, Alokozay E, Idrees M, et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat for Hypertension: A
Systematic Review and Meta-Analysis of Three Phase 2/3 Randomized Controlled Trials. Clin
Cardiol. John Wiley and Sons Inc. 2026;49(6). doi:10.1002/clc.70391 - Dwyer JP, Maklad N, Vedin O, et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Participants with CKD
and Uncontrolled Hypertension. Journal of the American Society of Nephrology.
2026;37(2):299-311. doi:10.1681/ASN.0000000849 - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. www.fda.gov/medwatch.
