Majalah Farmasetika Jurnal Ilmiah Nasional Terakreditasi SINTA 3
Majalah Farmasetika, 5 (2) 2020, 82-93 DOI: https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v5i2.26260
Download PDF
Abstrak
Rute pemberian obat secara oral sangat disukai oleh sebagian besar pengguna. Salah satu bentuk sediaan oral yang paling disukai adalah tablet. Tablet merupakan bentuk sediaan padat yang mengandung bahan aktif dengan atau tanpa bahan pengisi. Metode dalam penulisan review artikel ini adalah studi pustaka secara elektronik dengan mengakses situs pencarian jurnal internasional dan nasional yang memenuhi kriteria inklusi. Pada review artikel ini akan dibahas mengenai metode umum pembuatan tablet, yaitu terdapat tiga metode diantaranya metode granulasi basah, metode granulasi kering dan metode kempa langsung, serta kemungkinan – kemungkinan masalah umum terjadinya kecacatan fisik tablet yang sering ditemui bersama dengan penyebabnya dan cara mengatasi sumber masalah tersebut. Selama proses pembuatan, penyimpanan dan pendistribusian tablet sering kali ditemui masalah kerusakan fisik tablet seperti capping, lamination, cracking, chipping, sticking, picking, binding, mottling dan double impression, yang dapat mengurangi penerimaan oleh pengguna dan keefektifan fungsional sediaan.
Kata kunci: Tablet, Metode Pembuatan, Kerusakan Fisik.
Pendahuluan
Tablet merupakan sediaan farmasi yang paling banyak digunakan dibandingkan dengan sediaan obat dalambentuk lain karena mudah dan praktis dalam penggunaannya.1 Dosis lebih akurat, dapat mengurangi rasa tidak enak dari bahan obat, sediaan lebih stabil, serta mudah proses produksinya2.
Metode pembuatan tablet berdasarkan cara pembuatannya secara umum dapat dibagi menjadi tiga, yaitumetode granulasi basah, metode granulasi kering, dan metode kempa langsung. Metode pembuatan tablet yang sering digunakan adalah metode kempa langsung, karena paling efektif dan efisien bagi industri3. Prosesnya yang sederhana, mudah, peralatan dan tenaga kerja yang dibutuhkan lebih sedikit, serta waktupengerjaannya yang cepat sehingga dapat meminimalkan biaya produksi4. Hal kritis yang perlu diperhatikandalam proses pembuatan tablet dengan metode kempa langsung adalah pemilihan eksipien, diperlukaneksipien dengan sifat alir dan kompresibilitas yang baik untuk pembuatan tablet dengan metode kempalangsung. Karena prosesnya akan sangat dipengaruhi oleh eksipien penyusun tablet yang digunakan5.
Tablet yang ideal umumnya harus bebas dari kerusakan/ cacat secara visual ataupun fungsional. Kemajuanteknologi dan inovasi dalam pembuatan tablet tidak menjamin dapat mengurangi masalah kerusakan tablet selama proses pembuatan, bahkan sebaliknya dengan kemajuan teknologi dan inovasi dalam pembuatantablet sering kali menyebabkan meningkatnya masalah, terutama karena kompleksitas pencetakan tablet danatau semakin besarnya tuntutan kriteria penerimaan dari kualitas tablet yang diinginkan6.
Seorang apoteker di industri farmasi biasanya sering kali menghadapi sejumlah masalah selama proses produksi. Sebagian besar kerusakan fisik tablet disebabkan oleh karena granul atau massa cetak tablet yang tidak memadai dan atau karena pengaturan mesin yang salah. Sedangkan cacat fungsional tablet disebabkanoleh formulasi yang salah Untuk dapat memecahkan permasalahan selama proses pembuatan tablet tersebutmembutuhkan pengetahuan mendalam mengenai proses granulasi, proses pengempaan tablet, danpengalaman yang cukup dalam hal proses pembuatan tablet. Oleh karena hal tersebut, review artikel inimembahas mengenai kelebihan dan kekurangan masing-masing metode pembuatan tablet, masalah umumyang sering kali dijumpai selama proses pembuatan tablet yang dikenal sebagai “visual defect tablet”, dancara memperbaikinya6.
Metode
Metode yang digunakan dalam penulisan review artikel ini adalah studi pustaka secara elektronik dengan caramengakses situs pencarian jurnal internasional dan nasional yang berkaitan dengan kata kunci “manufacturing process tablets”, “wet granulation method”, “dry granulation method”, “direct compression”, “problems in tablet manufacture and related remedies” dan “defects of tablet”. Pencarian kata kunci tersebut dilakukan denganmenggunakan Bahasa Inggris. Kemudian dilakukan pemilihan jurnal dengan kriteria inklusi yaitu publikasijurnal mengandung bahasan dari kata kunci yang dicari dan dipublikasikan pada tahun 2006 – 2020.
Hasil dan Pembahasan
Metode Umum Pembuatan Tablet
Secara umum pembuatan tablet dapat dibuat dengan tiga metode, yaitu sebagai berikut:
1. Metode Granulasi Basah
Metode granulasi basah sering digunakan apabila zat aktif yang digunakan dalam formulasi bersifat tahanlembap dan panas, serta memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang relatif buruk. Tujuan dari pembuatan tablet dengan menggunakan metode granulasi basah yaitu agar dapat meningkatkan sifat alir dan atau kemampuankempa yang dilakukan dengan cara mencampur zat aktif dan eksipien menjadi partikel yang lebih besardengan penambahan cairan pengikat dalam jumlah yang tepat sehingga didapatkan massa cetak yang lembap yang dapat digranulasi dan menghasilkan tablet yang tidak rapuh7,8. Tahapan singkat proses granulasi basah dapat dilihat di Gambar 1 dan Tabel 1.
Gambar 1. Tahapan Metode Granulasi Basah3,9.
Tabel 1. Kelebihan dan Kekurangan Metode Granulasi Basah10
| No | Kelebihan | Kekurangan |
| 1 | Dapat digunakan untuk bahan zat aktif dan eksipien yang tahan panas dan lembap | Tidak dapat digunakan untuk bahan zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembap |
| 2 | Mengurangi segregasi komponen penyusun tablet yang homogen selama proses pencampuran | Membutuhkan peralatan, area produksi, personil dan validasi proses yang lebih banyak |
| 3 | Meningkatkan kohesifitas dan kompresibilitas serbuk massa cetak tablet | Memerlukan waktu lebih lama karena tahapan prosesnya yang cukup panjang |
| 4 | Cocok digunakan untuk zat aktif dan eksipien dengan sifat aliran dan kompresibilitas yang buruk | Meningkatkan biaya produksi |
| 5 | Cocok digunakan untuk sediaan dengan kandungan zat aktif yang besar (>100mg) | Kemungkinan terjadi kontaminasi atau kontaminasi silang lebih besar di bandingkan dengan metode kempa langsung |
| 6 | Meminimalkan variasi yang mungkin terjadi antar bets | Dapat menurunkan kecepatandisolusi jika tidak diformulasikandengan tepat |
2. Metode Granulasi Kering
Metode granulasi kering sering digunakan apabila zat aktif yang digunakan dalam formulasi bersifat termolabilatau sensitif terhadap lembap dan panas, serta memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang relatif buruk. Pembuatan tablet dengan metode granulasi kering bertujuan untuk dapat meningkatkan sifat alir dan ataukemampuan kempa massa cetak tablet. Metode granulasi kering dilakukan dengan cara menekan massaserbuk pada tekanan tinggi sehingga menjadi tablet besar (slug) yang tidak berbentuk baik, kemudian digilingdan diayak hingga diperoleh granul dengan ukuran partikel yang diinginkan. Keuntungan granulasi keringadalah tidak diperlukan panas dan kelembapan dalam proses granulasi sehingga cocok untuk zat aktif daneksipien yang sensitif terhadap panas dan lembap. Pembuatan tablet dengan metode granulasi kering juga dapat dilakukan dengan meletakkan massa cetak serbuk diantara mesin rol yang dijalankan secara hidrolikuntuk menghasilkan massa padat yang tipis, selanjutnya diayak atau digiling hingga diperoleh granul denganukuran yang diinginkan11,12,13.
Tahapan singkat proses granulasi kering dapat dilihat di Gambar 2 dan Tabel 2.
Gambar 2. Tahapan Metode Granulasi Kering14
Tabel 2. Kelebihan dan Kekurangan Metode Granulasi Kering3,10.
| No | Kelebihan | Kekurangan |
| 1 | Dapat digunakan untuk zataktif dan eksipien yang sensitifterhadap panas dan lembap | Diperlukan mesin khusus untuk slugging |
| 2 | Peralatan yang dibutuhkan lebih sedikit dibanding granulasi basah | Distribusi zat warna kuranghomogen |
| 3 | Tidak perlu pemanasan atau pelarutan terlebih dahulu terhadap massa cetak | Proses banyak menghasilkan debu sehingga meningkatkan terjadinya kontaminasi atau kontaminasi silang |
| 4 | Dapat digunakan untuk bahan aktif dan eksipien dengan sifat alir dan kompresibiltas buruk dan dosis tinggi dalam sediaan (>100mg) | Segregasi komponenpenyusun tablet dapatterjadi setelah proses pencampuran |
3. Metode Kempa Langsung
Metode Kempa Langsung yaitu pembuatan tablet dengan kecepatan tinggi. Pembuatan tablet dengan metodeini memerlukan eksipien yang memungkinkan untuk pengempaan langsung tanpa tahap granulasi terlebihdahulu. Eksipien ini terdiri dari zat berbentuk fisik khusus seperti laktosa, sukrosa, dekstrosa, atau selulosayang mempunyai sifat aliran dan kemampuan kempa yang diinginkan. Bahan pengisi untuk kempa langsungyang paling banyak digunakan adalah selulosa mikrokristal, laktosa anhidrat, laktosa semprot-kering, sukrosayang dapat dikempa dan beberapa bentuk pati termodifikasi. Metode kempa langsung menghindari banyakmasalah yang timbul pada granulasi basah dan granulasi kering. Walaupun demikian sifat fisik masing-masingbahan pengisi merupakan hal kritis, perubahan sedikit dapat mengubah sifat alir dan kempa sehingga menjaditidak sesuai untuk dikempa langsung12. Kempa langsung merupakan metode paling mudah dan murahkarena pembuatannya dapat menggunakan peralatan cetak tablet konvensional, bahan tambahan yang digunakan umumnya mudah didapat, dan prosedur kerja yang singkat. Namun metode kempa langsungterbatas pada obat dengan dosis kecil dan massa cetak harus memiliki sifat alir yang baik15. Tahapan singkatproses pembuatan tablet dengan metode kempa langsung dapat dilihat di Gambar 3 dan Tabel 3.
Gambar 3. Tahapan Metode Kempa Langsung10,16
Masalah Umum Dalam Proses Pembuatan Tablet (visual defect) dan Cara Mengatasinya
Masalah dalam proses pembuatan tablet secara umum dapat disebabkan karena masalah dalam formulasiatau karena masalah dalam pengaturan peralatan dan atau keduanya. Dengan demikian masalah umumdalam proses pembuatan tablet dapat diklasifikasi sebagai berikut:
Tabel 3. Kelebihan dan Kekurangan Metode Kempa Langsung16,17
| No | Kelebihan | Kekurangan |
| 1 | Dapat digunakan untuk zat aktif yang sensitif terhadap kelembapan dan tidak tahan panas | Rentan terjadi pemisahan saat pengempaan, karena perbedaan densitas antara zat aktif dengan eksipien |
| 2 | Meminimalkan perubahan profil disolusi | Hanya terdapat 30-40% zat aktif yang dapat dibuat dengan metode kempa langsung |
| 3 | Cocok untuk sediaan dengan kandungan zat aktif rendah (<100mg) | Bahan zat aktif dan eksipien dengan sifat alir buruk sulit untuk dapat dibuat dengan metode kempa langsung |
| 4 | Proses produksi lebih sederhana, singkat dan cepat. | Bahan zat aktif dan eksipien dengan kompresibilitas buruk sulit untuk dapat dibuat dengan metode kempa langsung |
| 5 | Meminimalkan kemungkinan terjadinya kontaminasi atau kontaminasi silang | Perlu pengendalian dan pengontrolan lebih dalam penentuan kriteria penerimaan kualitas bahan baku untuk memastikan keseragaman bets |
| 6 | Membutuhkan peralatan, ruang proses dan personil yang lebih sedikit | |
| 7 | Meminimalkan biayaproduksi |
1. Kecacatan tablet terkait dengan proses pengempaan tablet:
Capping : pemisahan sebagian atau seluruh mahkota atas atau bawah tablet dari badan utama tablet karenaadanya udara yang terjebak dalam massa cetak.
Lamination : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih, lapisan terpisah secara horizontal karenaadanya udara yang terjebak dalam massa cetak.
Cracking : Retak kecil dan halus yang diamati pada permukaan tengah atas dan bawah tablet, atau sangatjarang pada dinding samping tablet18,19.
2. Kecacatan tablet yang dipengaruhi oleh eksipien:
Chipping : rusaknya bagian tepi tablet, karena butiran tepi yang sangat kering.
Sticking : bahan massa cetak tablet menempel pada dinding cetakan die. Karena massa cetak lengket dansebagian besar disebabkan oleh kelembapan berlebih pada tahap granulasi.
Picking : perpindahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada permukaan punch.
Binding : massa cetak yang akan dikempa melekat pada dinding ruang cetak pada saat proses ejection karena massa cetak yang tidak kering atau kurangnya pemberian lubrikan3,6,14.
3. Kecacatan tablet yang dipergaruhi oleh lebih dari satu faktor :
Mottling : keadaan dimana distribusi warna yang tidak merata pada tablet, dengan terdapatnya bagian bintik-bintik terang atau gelap menonjol pada permukaan yang seragam3,6,14.
4. Kecacatan tablet terkait dengan pengaruh mesin :
Double Impression : merupakan suatu kesan ganda pada permukaan tablet yang dibuat dengan punch yang berlogo, hal ini terjadi karena adanya gerakan punch yang tidak terkontrol setelah pengempaan3,6,14.
Berikut adalah hal-hal yang menyebabkan permasalahan umum kerusahan tablet terjadi dan solusi yang dapat dilakukan untuk mengatasi berbagai permasalahan tersebut, yang sering ditemui pada saat proses pembuatan tablet dapat dilihat pada Tabel 4 hingga Tabel 12.
Tabel 4. Penyebab dan Cara mengatasi Capping3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Granul terlalu besar | Perkecil ukuran granul dengan pengayakan menggunakan mesh 100 – 200 |
| Kelembapan granul terlalu rendah | Tingkatkan kelembapan granuldengan penambahan zat pembasah. Contoh: sorbitol, PEG 4000, metilselulosa |
| Kurangnya jumlah pengikat ataupenggunaan pengikat yang tidaktepat | Menambahkan atau mengganti jenis pengikat yang digunakan |
| Kurangnya jumlah lubrikan atau penggunaan lubrikan yang tidak tepat | Menambahkan atau mengganti jenis lubrikan yang digunakan |
| Terdapat udara yang terjebak dalam massa cetak | Hilangkan udara sebelum pengempaan tablet |
| Suhu dan kelembapan area cetaktablet tidak terkontrol | Atur dan kontrol suhu dankelembapan ruang cetak tablet yang sesuai |
Tabel 5. Penyebab dan Cara mengatasi Lamination3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Terdapat bahan berminyak atau lilin (wax) dalam granul | Menambahkan adsorben atau zat penyerap |
| Terlalu banyak lubrikan hidrofobik | Mengurangi atau mengganti jenislubrikan yang digunakan |
Tabel 6. Penyebab dan Cara mengatasi Cracking3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Granul terlalu besar | Perkecil ukuran granul |
| Granul yang terlalu kering | Penambahan zat pembasah dan jumlah zat pengikat dengan tepat |
| Tablet mengembang | Menambahkan pengikat |
| Suhu ruang granulasi terlaludingin | Atur dan kendalikan suhu ruanggranulasi |
Tabel 7. Penyebab dan Cara mengatasi Chipping3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Sticking pada permukaan punch | Keringkan granul dan tambahkan lubrikan |
| Granul terlalu kering | Kurangi waktu proses pengeringan atau tambahkan zat pembasah |
| Terlalu banyak pengikat | Optimasi pengikat atau gunakanpengikat yang kering |
Tabel 8. Penyebab dan Cara mengatasi Sticking3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Pengeringan granul kurangmaksimal | Lakukan pengeringan granul dengan tepat seperti yang semestinya |
| Penggunaan lubrikan yang tidak tepat atau terlalu sedikit | Ganti atau tambahkan jumlah pengikat |
| Terlalu banyak pengikat | Kurangi atau ganti jenis pengikat |
| Adanya bahan yang berminyak | Modifikasi proses pencampuran dan tambahkan zat adsorben |
| Tekanan terlalu rendah | Tingkatkan tekanan pengempaan |
| Proses pengempaan terlalu cepat | Kurangi kecepatan pengempaan |
Tabel 9. Penyebab dan Cara mengatasi Picking3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Kelembapan granul terlalu tinggi | Lakukan pengeringan dengan optimal |
| Lubrikan terlalu sedikit atau tidak tepat | Menambah jumlah lubrikan, dan zat adsorben seperti silika koloid |
| Terdapat zat yang memiliki titikleleh rendah, namun jumlah yang cukup banyak dalam formula tablet | Penambahan zat yang memiliki titik leleh tinggi dan gunakan lubrikan yang memiliki titik leleh tinggi |
| Suhu ruang terlalu tinggi | Atur dan kendalikan suhu ruang |
Tabel 10. Penyebab dan Cara mengatasi Binding3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Granul terlalu lembap atau basah | Keringkan granul dengan optimal |
| Lubrikan terlalu sedikit atau tidak tepat | Tambahkan lubrikan atau ganti jenis lubrikan yang lebiih efektif |
| Granul terlalu kasar | Perkecil ukuran granul |
| Area punch dan die kotor | Perhatikan kebersihan punch dandie |
Tabel 11. Penyebab dan Cara mengatasi Mottling3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Zat aktif berwarna sedangkaneksipien berwarna putih | Gunakan pewarna yang cocok dan sesuai |
| Pewarna bermigrasi ke permukaangranul pada saat pengeringan | Ubah sistem pelarut, ganti bahan pengikat atau kurangi suhu pengeringan dan memperkecil ukuran granul |
| Proses pencampuran tidakhomogen | Lakukan pencampuran dengantepat hingga homogen dankecilkan ukuran granul agar tidakterjadi segregasi |
Tabel 12. Penyebab dan Cara mengatasi Double Impression3,6,14
| Penyebab | Solusi |
| Adanya free rotation salah satutop punch atau bottom punchselama proses ejection | Gunakan alat pengatur anti turning untuk mencegah free rotation |
Berdasarkan macam-macam metode dalam tahapan proses pembuatan tablet yang telah dibahas, makadalam pemilihan penggunaannya harus mempertimbangkan kelebihan dan kekurangan dari masing-masingmetode tersebut. Serta mempertimbangkan kemungkinan – kemungkinan permasalahan penyebabketidaksempurnaan atau kecacatan tablet yang sering kali terjadi dalam proses pembuatan tablet, penyimpanan, pendistribusian tablet dan cara mengatasinya.
Kesimpulan
Tablet merupakan sediaan oral yang paling umum dan sering digunakan di antara bentuk sediaan oral lain. Hal ini disebabkan karena tablet merupakan bentuk sediaan yang nyaman digunakan dalam hal pengobatansendiri, kemudahan pemberian, ketepatan dosis yang lebih akurat, penghindaran rasa sakit, fleksibilitas danrelatif lebih efisien dalam proses pembuatannya sehingga dapat meminimalkan harga jual. Namunketidaksempurnaan fisik tablet (visual defect) selama proses pembuatan, penyimpanan atau pendistribusiansering kali ditemui, dan dapat mengurangi nilai penerimaan oleh pengguna dan keefektifan produk. Oleh karena itu dalam ulasan ini telah dibahas kemungkinan masalah umum yang sering terjadi dalam proses pembuatan tablet (visual defect), penyebab dan tindakan untuk mengatasi visual defect tersebut sehinggadapat meminimalkan dan mencegah penyebab masing-masing visual defect.
Ucapan Terimakasih
Penulis mengucapkan terima kasih banyak kepada Bapak Dr. Iyan Sopyan, M.Si., Apt. Selaku dosenpembimbing yang telah bersedia membimbing, meluangkan waktunya untuk memberikan kritik dan saran serta perbaikan dalam proses penulisan review artikel ini.
Daftar Pustaka
1.Buwade, P., Shailendra Jadiya., Tripti Shukla., and Dr. Neeraj Upmanyu. 2015. Advantages Of Immediate Release Tablets Over The Other Tablet Forms. World Journal of Pharmaceutical Research; 2015. 4(11): pp.757-780.
2.Jaimini, Manish and Saurabh Rawat. A Review on Immediate Release Drug Delivery System. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences; 2013, 4(2): pp.1-10.
3.Debjit, Bhowmik,. Amrendra Singh,, Darsh Gautam K.P,. Samapth Kumar. Immediate release drug delivery system-A novel drug delivery system. Journal of Pharmaceutical and Biological Sciences; 2016, 4 (6) : pp.197-202.
4.Chowdary, K.P.R., and Ramya K. Recent research on co-processed excipient for direct compression – a riview. International Journal of Comprehensive Pharmacy; 2013, 4(2): pp. 1-5.
5.Bolhuis, G. K., and Armstrong, N. A. Excipients for direct compaction – an update. Pharmaceutical development and technology; 2006, 11(1): pp.111-124.
6.Rana, A.S., S.L Hari Kumar. Manufacturing Defects of Tablet – a Review. Journal of Drug Delivery & Therapeutics; 2013, 3 (6): pp. 200-206
7.Chaerunisaa, A. Y., Surahman, E., dan Soeryati, S. 2009. Farmasetika Dasar, Konsep Teoritis dan AplikasiPembuatan Obat. Bandung: Widya Padjadjaran.
8.Kundu, S. dan Sahoo, P.K., Recent Trends in The Developments of Orally Disintegrating Technology, Pharma Times; 2008. 40 (4): pp.180-185.
9.Kaushik, Dinesh. Solid Dosage Form: Tablet/ Granulation Method/ Different Types of Tablet Defect. International Journal of Latest Trends in Engineering and Technology; 2016, 8 (2): pp.427-432.
10.Kulyadi, Girish pai., Divya Dhatri., Vamshi Krishna Tippavajhala. A review on Manufacturing of Tablets by Using Various Granulation Techniques. Journal of Global Pharma Technology; 2017, 10(9): pp. 05-10.
11.Harbir, Kaur. Processing Technologies for Pharmaceutical Tablet – A areview. International Research Journal of Pharmacy; 2012, 33(7): pp. 20-23.
12.Depkes RI. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta : Departement Kesehatan Republik Indonesia.
13.Sirisha, Botla., Pogula Swathi., K.Abbulul. A Review On Pharmaceutical Mini – Tablets. International Journal Of Science and Research (IJSR); 2018, 8 (9) : pp.515-521.
14.Debjit, Bhowmik., S.Duraivel., Rajalakshmi. A.N., and K.P.Sampath Kumar. Tablet manufacturing processsand defects of tablets. Elixir International Journal Pharmacy; 2014, 70 (1): pp. 24368-24374.
15.Suhery, Wira Noviana., Armon Fernando., Buddy Giovanni. Perbandingan Metode Granulasi Basah danKempa Langsung Terhadap Sifat Fisik dan Waktu Hancur Orally Disintegrating Tablets (ODTs) Piroksikam. Jurnal Sains Farmasi dan Klinis; 2016, 2 (2) : pp. 138-144.
16.Iqubal, MK. Recent Advances in Direct Compression Technique For Pharmaceutical Tablet Formulation. International Journal of Pharmaceutical Research and Development (IJPRD); 2014, 6(1): pp. 049-057.
17.Devi, Rajni dan Kumar Sandeep. Immediate Release Dosage Forms: Thrust Areas and Challenges. International Journal of Current Advanced Research; 2018, 7(5): pp.12550-12555.
18.Lachman, Leon., Herbert, Liberman., and Joseph L. Kanig. 1986. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy Third Edition. Philadelphia: Lea and Febiger Washington.
19.Aulton M.E. 2002. Pharmaceutics : the science of dosage form design, 2nd edition. Edinburgh New York: Churchill Livingstone.
