Mengenal NDMA dan NDEA, Dalang dibalik Penarikan Obat Antihipertensi ARB

Majalah Farmasetika, 4 (1) 2019, 1-5 DOI: https://doi.org/10.24198/farmasetika.v4i1.22515

Download PDF

Safira Anisa
Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran, Sumedang 45363

email: piasafira20@gmail.com

(Submit 28/1/2019, Revisi 14/7/2019, Diterima 15/7/2019)

Abstrak

Pada Desember 2018 lalu, BPOM mengeluarkan penjelasan terhadap penarikan terhadap beberapa produk obat antihipertensi golongan angiotensin receptor blocker (ARB) seperti Irbesartan, Valsartan, dan Losartan di Indonesia. N- Nitrosodimethylamine (NDMA) dan N-Nitrosodiethylamine (NDEA) merupakan zat kimia organik yang termasuk golongan nitrosoamin. Nitrosamin merupakan senyawa dari bentuk kimia R1 NNOR 2. Dalam mini review ini selain dibahas mengenai profil NDMA dan NDEA, juga dibahas terkait alasan penarikannya beserta pertolongan pertama apabila mengkonsumsinya.

Keyword : NDMA, NDEA, antihipertensi, ARB

Pendahuluan

Pada Desember 2018 lalu, BPOM mengeluarkan penjelasan terhadap  penarikan terhadap beberapa produk obat antihipertensi golongan angiotensin receptor  blocker (ARB) seperti Irbesartan, Valsartan, dan Losartan di Indonesia.

Alasan Penarikan Obat

Alasan dibalik penarikan ini adalah karena ditemukannya suatu zat yang disebut N-  Nitrosodimethylamine (NDMA) dan N-Nitrosodiethylamine (NDEA) pada obat yang  beredar. Berdasarkan penelusuran yang dilakukan oleh BPOM RI, kedua zat tersebut  ditemukan pada bahan baku yang diimport dari salah satu perusahaan di Cina, yaitu  Zhejiang Huahai Pharmaceuticals.

Mengenal NDMA dan NDEA

NDMA dan NDEA merupakan zat kimia organik yang termasuk golongan nitrosoamin.  Nitrosamin merupakan senyawa dari bentuk kimia R1 NNOR 2.

Gambar 1. Struktur kimia Senyawa Nitrosamin (Luan et al, 2005)

NMDA dan NDEA terbentuk melalui reaksi nitrit dengan amina sekunder. Sementara  banyak nitrosamin bersifat karsinogenik, beberapa tidak, dan potensinya bervariasi  tergantung pada struktur molekulnya.

N-nitrosodimethylamine (NDMA), karsinogen yang sangat kuat, biasanya terdeteksi dan  sering digunakan sebagai senyawa indikator untuk nitrosamin. Tingkat karsinogenisitas  di antara senyawa-senyawa tersebut bervariasi. N-Nitrosodiethylamine (NDEA) adalah  karsinogen yang paling kuat (Selin, 2011)

Beberapa contoh nitrosamin yang ditemukan pada makanan antara lain adalah NDMA  (N-nitrosodimethyamine), NDEA (N-nitrosodiethylamine), NDBA (N-nitrosodibutylamine),  NPIP (N-nitrosopiperidine), NPYR (N-nitrosopyrrolidine), NMOR (N-nitrosomorpholine),  NDPhA (Nnitrosodiphenylamine), NPRO (N-nitrosoproline), dan NSAR (N-  nitrososarcosine). Berdasarkan klasifikasi International Agency for Research on Cancer  (IARC), NMDA dan NDEA merupakan nitrosoamin yang diklasifikasikan sebagai kelas 2A ,  yaitu probably carcinogenic to human. NMEA, NDBA, NPIP, NPYR, NMOR, and NSAR  diklasifikasikan sebagai 2B (possibly carcinogenic to human), sedangkan NPRO dan N-  nitrosodiphenylalnine (NDPhA) diklasifikan sebagai kelas 3 (not classifiable as to its  carcinogenicity to humans) (Park, et al., 2015).

Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Tanaka et al pada hamster yang berikan NDMA  dan NDEA secara intratekal, menyimpulkan bahwa NDEA yang diberikan secara  intratekal lebih berpotensi menyebabkan kanker pada sistem pernafasan dibandingkan  dengan NDMA, Namun pemberian NDMA sendiri menyebabkan karsinogenik pada hati  pada total dosis 1,5 mg (Tanaka et al, 1988).

NDMA

NDMA atau Nitrosodimethylamine banyak digunakan terutama dalam penelitian  laboratorium untuk menginduksi tumor pada hewan percobaan.

Zat ini dapat terbentuk selama memasak makanan, terutama daging dan ikan yang  diawetkan, yang mengandung natrium nitrit sebagai pengawet, tetapi juga ditemukan  dalam beberapa sayuran, keju, minuman beralkohol dan buah-buahan, dan sebagai  kontaminan dalam produk karet.

NMDA dapat muncul tiba-tiba dari berbagai bahan baku industri melalui beberapa reaksi  kimia seperti yang melibatkan alkilamina dengan nitrogen oksida, asam nitrat atau  garam nitrit. Sumber industri potensial termasuk produk sampingan dari penyamakan  kulit, pabrik pestisida, pabrik karet dan ban, situs pembuatan dan penggunaan alkilamin,  fasilitas pengolahan ikan, pabrik pengecoran dan pewarna. NDMA juga merupakan  produk sampingan yang tidak disengaja dari klorinasi air limbah dan air minum di pabrik  pengolahan yang menggunakan kloramin untuk desinfeksi (NCBI)

Paparan NDMA dapat terjadi melalui (EPA, 2014) : •menelan makanan yang mengandung nitrosamin, seperti daging dan ikan yang  diasap atau disembuhkan •menelan makanan yang mengandung alkylamines, yang dapat menyebabkan NDMA  terbentuk di perut •minum air yang terkontaminasi •minum minuman malt (seperti bir dan wiski) yang mungkin mengandung kadar  nitrosamin rendah yang terbentuk selama pemrosesan •menggunakan produk perlengkapan mandi dan kosmetik seperti sampo dan  pembersih yang mengandung NDMA •menghirup atau menghirup asap rokok. Paparan di tempat kerja dapat terjadi di  penyamakan kulit, pabrik pembuat pestisida dan pabrik karet dan ban

Rute oral merupakan jalur utama paparan NDMA terhadap manusia (EPA, 2014). Paparan berlebih (overexposure) NDMA dapat menyebabkan kerusakan hati pada  manusia. Gejala overexposure NDMA yang mungkin terjadi antara lain adalah sakit  kepala, demam, mual, penyakit kuning, muntah, nyeri bagian perut, pembengkakan hati,  penurunan fungsi hati, ginjal, dan paru-paru, serta pusing.

Dalam studi hewan dari berbagai spesies termasuk tikus dan tikus, paparan NDMA telah  menyebabkan tumor terutama hati, saluran pernapasan, ginjal dan pembuluh darah  (DHHS 2011; IARC 1998).

NDEA

NDEA atau N-Nitrosodiethylamine adalah minyak kuning terang yang sensitif terhadap  cahaya, mudah menguap, dan larut dalam air, lipid, dan pelarut organik lainnya. NDEA  biasa digunakan sebagai zat aditif pada bensin dan pelumas, antioksidan, dan stabilizer  untuk bahan industri.

Ketika dipanaskan hingga terurai, NDEA mengeluarkan asap nitrogen oksida yang  beracun. NDEA dapat mempengaruhi integritas DNA, mungkin dengan alkilasi, dan  digunakan dalam penelitian eksperimental untuk menginduksi tumorigenesis hati. Itu  dianggap cukup diantisipasi sebagai karsinogen manusia

Pertolongan Pertama

Berikut pertolongan pertama yang dapat diberikan pada kecelakaan paparan NDMA dan  NDEA

Mata : Pertama periksa korban, jika terdapat lensa kontak segera lepaskan. Bilas mata  korban dengan air atau larutan garam normal selama 20 hingga 30 menit. Jangan  mengoleskan salep, minyak, atau obat apa pun di mata korban tanpa instruksi khusus  dari dokter. Segera bawa korban setelah mata memerah ke rumah sakit walaupun tidak  ada gejala (seperti kemerahan atau iritasi) yang timbul.

Kulit: Segera alirkan air pada kulit yang terkena sambil melepas semua pakaian yang  terkontaminasi. Cuci seluruh area kulit dengan hati-hati dengan sabun dan air.Segera  hubungi rumah sakit atau pusat kendali racun walaupun tidak ada gejala (seperti  kemerahan atau iritasi) yang berkembang.

Terhirup : Segera tinggalkan daerah yang terkontaminasi; ambil napas dalam-dalam  dari udara segar. SEGERA panggil dokter dan bersiaplah untuk membawa korban ke  rumah sakit walaupun tidak ada gejala (seperti mengi, batuk, sesak napas, atau terbakar  di mulut, tenggorokan, atau dada). Berikan perlindungan pernapasan yang tepat untuk  pelindung saat memasuki kondisi udara yang belum diketahui.

Tertelan: Jangan melakukan prosedur pemicu muntah. Jika korban sadar dan tidak  kejang-kejang, berikan 1 atau 2 gelas air untuk mencairkan bahan kimia tersebut dan  Segera hubungi rumah sakit atau pusat kendali racun. Jika korban kejang-kejang atau  tidak sadarkan diri, jangan memberikan apa pun melalui mulut, pastikan jalan napas  korban terbuka dan letakkan korban di sisinya dengan kepala lebih rendah dari badan.

Lainnya: Karena bahan kimia ini diketahui atau diduga sebagai karsinogen, Anda harus  menghubungi dokter untuk meminta nasihat mengenai kemungkinan efek kesehatan  jangka panjang dan rekomendasi potensial untuk pemantauan medis. Rekomendasi dari  dokter akan tergantung pada senyawa spesifik, sifat kimia, fisik dan toksisitasnya, tingkat  paparan, lama paparan, dan rute paparan. (NTP, 1992)

Adapun perihal pasien yang telah terlanjur mengonsumsi obat-obatan yang berpotensi  mengandung NDEA atau NDMA disarankan untuk segera berkonsultasi dengan dokter  atau apoteker yang terpercaya. Pasien yang terlanjur mengonsumsi obat tersebut  dengan dosis yang lebih rendah atau untuk jangka waktu yang lebih pendek akan  berisiko lebih rendah. Risiko juga akan lebih rendah untuk pasien yang menggunakan  valsartan yang diproduksi oleh Zhejiang Tianyu, yang memiliki jumlah NDMA yang lebih  kecil daripada valsartan yang diproduksi oleh Zhejiang Huahai.

BPOM menghimbau bagi pasien yang sudah terlanjur mengonsumsi obat antihipertensi  yang berpotensi mengandung NDEA atau NDMA disarankan untuk segera berkonsultasi  dengan dokter atau apoteker yang terpercaya.

Kesimpulan

Penarikan oleh BPOM RI terhadap beberapa produk obat antihipertensi golongan angiotensin receptor  blocker (ARB) seperti Irbesartan, Valsartan, dan Losartan di Indonesia perlu disikapi dengan bijak oleh masyarakat. Paparan NDEA dan NDMA berbahaya pada batas tertentu. Pertolongan pertama bagi pasien yang sudah terlanjur mengonsumsi obat antihipertensi  yang berpotensi mengandung NDEA atau NDMA perlu dilakukan dan disarankan untuk segera berkonsultasi  dengan dokter atau apoteker yang terpercaya.

Daftar Pustaka

BPOM. 2018. Penjelasan BPOM RI Tentang Penarikan Obat Antihipertensi Golongan  Angiotensin Receptor Blocker. Tersedia di :  https://www.pom.go.id/new/view/more/klarifikasi/94/PENJELASAN-BPOM-RI-TENTANG–PENARIKAN-OBAT-ANTIHIPERTENSI-GOLONGAN-ANGIOTENSIN-RECEPTOR-BLOCKER.html

Environmental Protection Agency (EPA). 2014. Technical Fact Sheet – N-Nitroso-  dimethylamine (NDMA). Tersedia di : https://www.epa.gov/sites/production/files/2014-  03/documents/ffrrofactsheet_contaminant_ndma_january2014_final.pdf

Luan, F., R. Zhang, C. Zhao, X. Yao, M. Liu, Z. Hu, and B. Fan .2005. Classification of the  carcinogenicity of N-nitroso compounds based on support vector machines and linear  discriminant analysis, Chemical research in toxicology, 18(2), 198-203,  doi:10.1021/tx049782q

National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database;  CID=6124, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6124 (accessed Jan.  28, 2019).

National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database;  CID=5921, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5921 (accessed Jan.  28, 2019).

Park, J. E., Seo, J. E., Lee, J. Y., & Kwon, H. (2015). Distribution of Seven N-Nitrosamines in  Food. Toxicological research, 31(3), 279-88.

Selin, N.E. 2011. Environmental Guidelines and Regulations for Nitrosamines: A Policy  Summary. Tersedia di :  http://www.tcmda.com/Global/Aminrapporter/MIT%20nitrosamines%20report%20final.pdf

Tanaka A., Hisanaga A., Inamasu T., Hirata M., Ishinishi N. (1988) . A comparison of the  carcinogenicity of N-nitrosodiethylamine and N-nitrosodimethylamine after intratracheal  instillation into Syrian golden hamsters. Food and Chemical Toxicology, 26 (10) , pp. 847-  850