Sistem Penghantaran Ekstrak Herbal dalam Formulasi dan Aplikasi Biomedis

Artikel Terkait

Senyawa Peningkat Penetrasi pada Sistem Penghantaran Obat Topikal Berdasarkan Lip filisitas Senyawa Obat

Agustus 18, 2023

Generasi Berikutnya: Sel Punca Mesenkim Sebagai Sistem Penghantaran Obat Berbasis Sel

Maret 8, 2022

Review Komposit Pati–Kitosan: Perannya dalam Berbagai Sistem Penghantaran Obat

Februari 15, 2022

Majalah Farmasetika, 7 (5) 2022, 424-458 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v7i5.39510

Artikel Review

Download PDF

Rizqa Nurul Aulia^*1, Sriwidodo²

¹Program Studi Magister Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran

²Departemen Teknologi Farmasi dan Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran, Jl. Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor 45363, Jawa Barat, Indonesia

*Email: rizqa16001@mail.unpad.ac.id

(Submit 30/05/2022, Revisi 03/06/2022, Diterima 26/06/2022, Terbit 21/07/2022)

Abstrak

Penggunaan bahan alam dalam dunia kesehatan telah banyak dipilih secara turun temurun untuk menangani berbagai macam masalah kesehatan. Namun penggunaan tanaman sebagai zat aktif dalam formulasi obat masih memiliki banyak keterbatasan terutama dalam kelarutan dan bioavailibilitas dalam tubuh. Untuk mengatasi hal tersebut, penelitian terkait sistem penghantaran obat herbal terus dikembangkan dengan tujuan untuk membuat formulasi terbaik dan tercapainya efektivitas terapi dari obat herbal. Sistem penghantaran baru obat herbal antara lain meliputi sistem penghantaran vesikular seperti liposom, fitosom, etosom, transferosom, penghantaran partikulat seperti mikrosfer, nanopartikel. Penggunaan sistem penghantaran obat tersebut bertujuan meningkatkan stabilitas, ketersediaan hayati dan pengurangan toksisitas. Tinjauan ini menyoroti status perkembangan formulasi herbal baru dan aplikasinya dalam terapi.

Kata Kunci

Sistem penghantaran obat, obat herbal, aplikasi biomedik

Pendahuluan

Penggunaan bahan alam masih menjadi pilihan yang dipercaya secara turun temurun dan secara luas memiliki kebermanfaatan, terutama penggunaannya sebagai zat aktif dalam pengobatan^1,2. Pengobatan dengan tanaman tradisional diharapkan mampu memberikan manfaat yang sama besar namun memiliki efek samping yang lebih rendah dari obat sintesis³. Namun penggunaan tanaman sebagai zat aktif dalam formulasi obat masih memiliki banyak keterbatasan diantaranya adalah kelarutan, biovailibilitas yang kurang baik dalam tubuh, ketidakstabilan dalam pH asam lambung, metabolisme pra sistemik di hati, kelarutan dan masalah penyerapan dalam tubuh, semua hal ini dapat menyebabkan tingkat obat di bawah konsentrasi terapeutik dalam plasma, hal ini menyebabkan kurang atau tidak ada efek terapeutik dari obat herbal tersebut⁴ Sehingga untuk mengatasi hal tersebut, penelitian terkait sistem penghantaran obat herbal terus dikembangkan dengan tujuan untuk membuat formulasi terbaik dan tercapainya efektivitas terapi dari obat herbal tersebut⁵. Penggunaan teknologi pengiriman obat untuk tanaman aktif, terbukti dapat meminimalkan metabolisme prasistemik, degradasi obat di saluran pencernaan, distribusi/akumulasi obat di non jaringan dan organ target serta mengurangi efek samping dan meningkatkan kemanjuran terapi⁶. Sistem penghantaran obat baru herbal ini meliputi sistem penghantaran vesikular seperti liposom, fitosom, etosom, transferosom, sistem penghantaran partikulat seperti mikrosfer, mikropellet, nanopartikel, dan emulsi mikro dan nano⁷. Artikel ini akan membahas terkait sistem penghantaran obat yang digunakan untuk memuat dalam formulasi obat dengan ekstrak tanaman.

Hasil

Sistem Penghantaran Obat baru untuk Obat Herbal

Berdasarkan data yang diperoleh dari penelitian terbaru, dilaporkan bahwa lebih dari 70% obat herbal yang diformulasikan dengan metode konvensional menunjukkan adanya masalah stabilitas, kelarutan pada lipid yang rendah, keterbatasan bioavailabilitas, stabilitas yang buruk terhadap asam lambung, metabolisme yang buruk oleh efek mikroflora usus dan penyerapan yang buruk di dinding usus, factor ini juga yang menyebabkan sering terjadinya kegagalan dalam uji klinis pada penelitian obat herbal^8,9 . Penelitian terkait sistem penghantaran obat untuk obat herbal terus dilakukan,

Sistem penghantaran obat baru yang digunakan untuk obat herbal harus dapat memastikan zat aktif obat herbal ke tempat kerjanya dengan kecepatan yang dapat dimodifikasi sesuai dengan kebutuhan tubuh atau farmakologi dari penyakit, selama periode pengobatan¹⁰. Berbagai sistem penghantaran obat baru yang telah digunakan untuk obat herbal dan fitokimia dapat secara luas diklasifikasikan ke dalam kelompok berikut¹¹.

1.Sistem penghantaran vesikular, yang meliputi liposom, fitosom, etosom, transferosom.

2.Sistem penghantaran partikulat, yang meliputi mikrosfer dan nanopartikel-

Sistem Penghantaran Vesikular

Liposom

Liposom adalah sistem penghantaran obat biodegradable, koloid dengan bentuk bulat dengan diameter 0,05-5,0 m, terdiri dari membran lipid bilayer yang menjebak inti berair¹². Istilah liposom berasal dari dua kata Yunani: “Lipos” berarti gemuk dan “Soma” berarti tubuh¹³. Liposom adalah vesikel terbuat dari bahan yang sama dari sel selaput. Biasanya ini terdiri dari fosfolipid, molekul yang terdiri ekor dan bagian kepala¹⁴. keuntungan yang diterima dari penggunaan liposom yaitu peningkatan kelarutan, indeks terapeutik, mencapai kemampuan untuk menargetkan organ, mengurangi toksisitas dan resistensi multikomponen¹⁵. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa untuk obat herbal yang diformulasikan menjadi liposom memberikan hasil yang baik dengan adanya peningkatan stabilitas, biovailibilitas dan penurunan efek samping^16,17. Struktur Liposom dapat dilihat pada Gambar 2^18. Beberapa obat herbal yang diformulasikan menjadi liposom sebagai sistem penghantaran obat, disebutkan pada Tabel 1^{19,20,21,22,23}.

Tabel 1. Sistem penghantaran liposom pada ekstrak herbal

Fitosom

Phyto-phospholipid Complex atau dikenal sebagai fitosom merupakan komplek yang terbuat dari ikatan hydrogen antara fitokonstituen dengan fosfolipid yang mampu menunjang stabilitas fisik dan menunjang absorbsi obat herbal²⁴. Dalam fitosom, kompleksasi fosfolipid dan komponen tanaman aktif yang larut dalam air melibatkan pembentukan ikatan kimia dan karenanya lebih stabil. Sedangkan pada liposom tidak

terbentuk ikatan kimia; molekul fosfatidilkolin hanya mengelilingi komponen yang larut dalam air²⁵. Perbedaan fitosom dan liposom terletak pada terjadinya ikatan kimia antara fosfotidilkolin dengan obat dalam sistem penghantaran obat tersebut. Beberapa obat herbal yang diformulasikan menjadi fitosom sebagai sistem penghantaran obat, disebutkan pada Tabel 2^{26,27,28,29,30,31}.

Tabel 2. Sistem penghantaran fitosom pada ekstrak herbal

Etosom

Etosom adalah vesikel yang terdiri dari fosfolipid dan konsentrasi etanol yang tinggi³². Konsentrasi etanol yang tinggi dalam etosom meningkatkan permeabilitasnya melalui kulit dengan fluidisasi lipid kulit^33,34. Pembawa ini dapat menembus kulit secara mendalam yang mengarah pada peningkatan pengiriman obat ke dalam lapisan kulit yang lebih dalam dan bahkan ke dalam sirkulasi darah³⁵. Beberapa obat herbal yang diformulasikan menjadi ftosom sebagai sistem penghantaran obat, disebutkan pada Tabel 3^36,37,38.

  Tabel 3. Sistem penghantaran Etosom pada ekstrak herbal

Transferosom

Transferosom adalah vesikel fosfolipid yang terutama digunakan sebagai pembawa untuk pengiriman obat secara transdermal. Formulasi transferosom meliputi fosfolipid yang bertindak sebagai bahan pembentuk vesikel, surfaktan untuk memberikan fleksibilitas, alkohol sebagai pelarut dan zat penyangga sebagai media pembasah^39,40. Beberapa penelitian juga menyebutkan bahwa penggunaan transferosome ini menghasilkan penyerapan yang lebih baik^41,42. Beberapa obat herbal yang diformulasikan menjadi Transferosome sebagai sistem penghantaran obat, disebutkan pada Tabel 4^43,44,45.

  Tabel 4. Sistem penghantaran Transferosom pada ekstrak herbal

Sistem Penghantaran Partikulat

Mikrosfer dan Mikrokapsul

Mikrosfer adalah partikel bulat berukuran 1-1000 m, di mana obat terdispersi secara merata dalam matriks polimer dan dilepaskan mengikuti kinetika orde pertama. Penggunaan polimer mikrosfer dan mikrokapsul sebagai pembawa zat aktif memungkinkan untuk mencapai pelepasan terkontrol atau berkelanjutan, perbedaan keduanya terlihat pada bentuk mikrosfer yang tidak memiliki dinding atau selubung yang jelas terlihat^46,47. Penggunaan pembawa seperti mikrosfer dan mikrokapsul sarat dengan ekstrak herbal karena dapat mengatasi keterbatasan formulasi konvensional dengan meningkatkan kelarutan, aktvitas farmakologis dan bioavailabilitas^48,49. Beberapa obat herbal yang diformulasikan menjadi Mikrosfer dan Mikrokapsul sebagai sistem penghantaran obat, disebutkan pada Tabel 5^50,51,52,53.

Tabel 5. Sistem penghantaran Mikrosfer dan Mikrokapsul pada ekstrak herbal

Nanopartikel

Nanopartikel adalah partikel berukuran submikron berdiameter sekitar 200 nm yang terdiri dari polimer yang dapat terurai dan tidak dapat terurai. Keuntungan dari nanopartikel termasuk peningkatan stabilitas, penyimpanan jangka panjang, peningkatan kelarutan komponen, peningkatan penyerapan obat yang dimasukkan dan pengurangan dosis dan efek samping terkait dosis. Nanopartikel dapat digunakan untuk pelepasan terkontrol serta untuk menargetkan obat ke jaringan atau organ tertentu⁵⁴. Beberapa obat herbal yang diformulasikan menjadi Nanopartikel sebagai sistem penghantaran obat, disebutkan pada Tabel 6^55,56,57..

Tabel 6. Sistem penghantaran Mikrosfer dan Mikrokapsul pada ekstrak herbal

Kesimpulan

Penggunaan tanaman herbal sebagai obat ini merupakan jawaban dari kekhawatiran terkait efek samping yang ditimbulkan oleh obat sintesis namun memiliki efek terapi yang mendekati atau sama dengan obat sintesis. Penerapan sistem penghantaran obat baru untuk obat herbal telah digunakan untuk tujuan peningkatan bioavailabilitas, peningkatan kelarutan dan permeabilitas yang masih menjadi permasalahan dari obat herbal. Namun, dengan adanya sistem penghantaran yang tepat maka akan menjadi solusi dari permasalahan terebut. Beberapa penelitan dilaporkan bahwa banyak tanaman yang telah menunjukkan efek terapeutik yang meningkat pada dosis yang sama atau kurang ketika dimasukkan ke dalam sistem penghantaran obat baru dibandingkan dengan ekstrak dengan metode konvensional. Penggunaan teknologi pengiriman obat untuk obat herbal telah terbukti dapat meminimalkan metabolisme prasistemik, degradasi obat di saluran pencernaan, distribusi/akumulasi obat di non jaringan dan organ target serta mengurangi efek samping dan meningkatkan kemanjuran terapi. Oleh karena itu, ada potensi besar dalam pengembangan sistem penghantaran obat baru untuk obat-obatan herbal sebagai pilihan obat dalam berbagai macam terapi.

Daftar Pustaka

1. Luo, H., Vong, C.T., Chen, H. et al. 2019. Naturally occurring anti-cancer   compounds: shining from Chinese herbal medicine. Chin Med 14, 48.   https://doi.org/10.1186/s13020-019-0270-9
2. WHO. Progress Report by the Director General. Geneva: World Health   Orgaanization; 1991 Mar. Report No.: 444/20-22
3. Chavda VP, Ertas YN, Walhekar V, Modh D, Doshi A, Shah N, et al. 2021.   Advanced Computational Methodologies Used in the Discovery of New Natural   Anticancer Compounds. Front Pharmacol. 12:702611.   doi:10.3389/fphar.2021.702611
4. Welz, A.N., Emberger-Klein, A. & Menrad, K. Why people use herbal medicine:   insights from a focus-group study in Germany. BMC Complement Altern   Med 18, 92 (2018). https://doi.org/10.1186/s12906-018-2160-6
5. Ong YS, Saiful Yazan L, Ng WK, et al. Thymoquinone loaded in nanostructured   lipid carrier showed enhanced anticancer activity in 4T1 tumor-bearing mice.   Nanomedicine. 2018;13(13):1567–1582. doi:10.2217/nnm-2017-0322
6. Hajialyani, M., Tewari, D., Sobarzo-Sánchez, E., Nabavi, S. M., Farzaei, M. H., &   Abdollahi, M. (2018). Natural product-based nanomedicines for wound healing   purposes: therapeutic targets and drug delivery systems. International journal of   nanomedicine, 13, 5023–5043. https://doi.org/10.2147/IJN.S174072
7. Awad A, Al-Shaye D. Public awareness, patterns of use and attitudes toward   natural health products in Kuwait: a cross-sectional survey. BMC Complement   Altern Med. 2014; [cited 2017 Apr 11]; 14. Available   from: http://bmccomplementalternmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/1472-  6882-14-105.
8. Chauhan P, Tyagi BK. Herbal novel drug delivery systems and transferosomes. J   Drug Delivery Ther. 2018;8(3):162–168. doi:10.22270/jddt.v8i3.1772
9. Sandhiya, V., Ubaidulla, U. A review on herbal drug loaded into pharmaceutical   carrier techniques and its evaluation process. Futur J Pharm Sci 6, 51 (2020).   https://doi.org/10.1186/s43094-020-00050-0
10. Rohilla R, Garg T, Goyal AK, Rath G. Herbal and polymeric approaches for liver-  targeting drug delivery: novel strategies and their significance. Drug Deliv.   2016;23(5):1645–1661. doi:10.3109/ 10717544.2014.945018
11. Thomford, N.E.; Senthebane, D.A.; Rowe, A.; Munro, D.; Seele, P.; Maroyi, A.;   Dzobo, K. Natural Products for Drug Discovery in the 21st Century: Innovations   for Novel Drug Discovery. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1578.   https://doi.org/10.3390/ijms19061578
12. Ben-Shabat, S., Yarmolinsky, L., Porat, D. et al. Antiviral effect of phytochemicals   from medicinal plants: Applications and drug delivery strategies. Drug Deliv. and   Transl. Res. 10, 354–367 (2020). https://doi.org/10.1007/s13346-019-00691-6
13. Salunkhe, V. R., Patil, P. S., Wadkar, G. H. and Bhinge, S. D. (2021) “Herbal   Liposomes: Natural Network for Targeted Drug Delivery System”, Journal of   Pharmaceutical Research International, 33(29B), pp. 31-41. doi:   10.9734/jpri/2021/v33i29B31586.
14. Sharma P, Verma S, Misri P, Global need for novel herbal drug formulations, Int.   J. Pharmacog. Phytochem. Res. 2016;8:1535-1544.
15. Samad A, Sultana Y, Aqil M. Liposomal drug delivery systems: An update review,   Curr. drug deliv. 2007;4:297-305.
16. Verma N, Roshan A, liposomes: A targeted drug delivery system, AMS.   2015;2:65-70.
17. Singh RP, Singh SG, Naik H, Jain D, Bisla S (2014) Herbal excipients in novel   drug delivery system. Int J Comprehensive Pharm 2:1–7
18. Gregoriadis, Gregory. 2017. Liposome Technology. 1^st edition. England : CRC   Press.
19. Aslan, İ. & Kurt, A. A. (2021). In-vitro comparison release study of novel liposome   and conventional formulation containing Rosmarinus officinalis extract . Current   Perspectives on Medicinal and Aromatic Plants (CUPMAP) , 4 (1) , 13-21 . DOI:   10.38093/cupmap.848115
20. Chen, Jun & Zhang, Ting & Cai, Baochang & Chen, Minglei & Fang, Yun. 2010.   Pharmaceutical properties of novel liposomes containing total alkaloids from   seed of Strychnos nux-vomica. Zhongguo Zhong yao za zhi = Zhongguo   zhongyao zazhi = China journal of Chinese materia medica. 35. 35-9.   10.4268/cjcmm20100107.
21. Di Costanzo, A., & Angelico, R. 2019. Formulation Strategies for Enhancing the   Bioavailability of Silymarin: The State of the Art. Molecules (Basel, Switzerland),   24(11), 2155. https://doi.org/10.3390/molecules24112155
22. Al-Samydai, A., Alshaer, W., Al-Dujaili, E., Azzam, H., & Aburjai, T. (2021).   Preparation, Characterization, and Anticancer Effects of Capsaicin-Loaded   Nanoliposomes. Nutrients, 13(11), 3995. https://doi.org/10.3390/nu13113995
23. Singh, Aditya. Shubhrat maheshwari. 2020. Extraction, Development, and   Characterization of Tamarind Seed Oil Based Liposome. International Journal of   Pharmaceutical Research | Jul – Sep 2020 | Vol 12 | Issue 3
24. W. He, Y. Du, W. Zhou, C. Yao, X. Li, Redox-sensitive dimeric camptothecin   phosphatidylcholines-based liposomes for improved anticancer efficacy,   Nanomedicine 14 (2019) 3057–3074.
25. Amit P., Tanwar YS., Rakesh S., Poojan P. 2013. Phytosome : Phytolipid Drug   Delivery System for Improving Bioavailability of Herbal Drug. J. Pharm. Sci.   Biosci. Res. Vol 3(2): 51–57
26. Ju Ho P, Jun Sung J, Ki Cheon K, Jin Tae H. Anti-inflammatory effect of Centella   asiatica phytosome in a mouse model of phthalic anhydride-induced atopic   dermatitis. Phytomedicine. 2018 Apr 1;43:110-119. doi:   10.1016/j.phymed.2018.04.013. Epub 2018 Apr 6. PMID: 29747743.
27. Pastorelli, Davide; Fabricio, Aline S.C.; Giovanis, Petros; D’Ippolito, Simona;   Fiduccia, Pasquale; Soldà, Caterina; Buda, Andrea; Sperti, Cosimo; Bardini,   Romeo; Da Dalt, Gianfranco; Rainato, Giulia; Gion, Massimo; Ursini, Fulvio   (2018). Phytosome complex of Curcumin as complementary therapy of advanced   pancreatic cancer improves safety and efficacy of gemcitabine: Results of a   prospective phase II trial. Pharmacological Research, (), S1043661818301609–  . doi:10.1016/j.phrs.2018.03.013 
28. Di Pierro F, Khan A, Bertuccioli A, Maffioli P, Derosa G, Khan S, et al. Quercetin  Phytosome® as a potential candidate for managing COVID-19. Minerva   Gastroenterol 2021;67:190-5. DOI: 10.23736/S2724-5985.20.02771-3
29. Rasaie, Solmaz., Saeed Ghanbarzadeh., Maryam Mohammadi., Hamed   Hamishehkar. 2014. Nano Phytosomes of Quercetin: A Promising Formulation for   Fortification of Food Products with Antioxidants. Pharmaceutical sciences, 2014,   20, 96-101
30. Alharbi, Waleed S., Fahad A. Almughem., Alshaimaa M. Almehmady., Somayah   J. Jarallah .,Wijdan K. Alsharif., Nouf M. Alzahrani 2 and Abdullah A. Alshehri.   2021 Phytosomes as an Emerging Nanotechnology Platform for the Topical   Delivery of Bioactive Phytochemicals. Pharmaceutics 2021, 13, 1475
31. Rimkiene, Laura., Juste Baranauskaite., Mindaugas Marksa., Laurynas Jarukas   and Liudas Ivanauskas.2021. Development and Evaluation of Ginkgo biloba L.   Extract Loaded into Carboxymethyl Cellulose Sublingual Films. Appl. Sci. 2021,   11(1), 270; https://doi.org/10.3390/app11010270
32. Gangwar S, Singh S, Garg G. Ethosomes: A novel tool for drug delivery through   skin. J Pharm Res. 2010; 3(4): 688-691.
33. Singh, M. P., Nayak, A., & Pal, J. A. (2019). Ethosome: A Novel Approaches for   Herbal Drug Delivery System. International Journal of Pharmacy & Life   Sciences, 10(6).
34. Pandey, Vikas, Dilip Golhani, and Rajesh Shukla. 2014. Ethosomes: versatile   vesicular carriers for efficient transdermal delivery of therapeutic agents. Drug   Delivery, Early Online: 1–15
35. Solomon CU, Onuoha I (2013) Preliminary phytochemical screening of different   solvent extracts of stems bark and roots of Dennetia tripetala. Asian J Plant Sci   Res 3(3):10–13
36. Sasindran, S., Easwaran, M., Shyamala, G., Karuppaiah, A., Siram, K., &   Veintramuthu, S. (2019). Phytochemical screening and cytotoxicity evaluation of   crude extracts: Toxicity comparison of crude extracts and its ethosomal   formulations. Journal of Cosmetic Dermatology. doi:10.1111/jocd.13234
37. Dewi, A. D. S. P., Jufri, M., & Iskandarsyah (2018). Development and In Vitro   penetration test of ethosomal cream-containing pegagan (centella asiatica)   herbal extract. International Journal of Applied Pharmaceutics, 10(Special Issue   1), 120-125. https://doi.org/10.22159/ijap.2018.v10s1.25
38. Hyder, Imran & Naseer, Arif & Ahmad, Adil. (2021). In Vitro Assessment of Herbal   Topical Ethosomal Gel Formulation for the Treatment of Acne vulgaris. Asian   Pacific Journal of Health Sciences. 8. 10.21276/apjhs.2021.8.4.17.
39. Chauhan P, Tyagi B. HERBAL NOVEL DRUG DELIVERY SYSTEMS AND   TRANSFERSOMES. JDDT [Internet]. 2018 [cited 29May2022];8(3):162-8.   Available from: http://www.jddtonline.info/index.php/jddt/article/view/1772
40. Chen Rong-Ping, Chavda Vivek P., Patel Aayushi B., Chen Zhe-Sheng. 2022.   Phytochemical Delivery Through Transferosome (Phytosome): An Advanced   Transdermal Drug Delivery for Complementary Medicines. Frontiers in   Pharmacology. Vol 12
41. Ascenso, A., Raposo, S., Batista, C., Cardoso, P., Mendes, T., Praça, F. G., et al.   (2015). Development, Characterization, and Skin Delivery Studies of Related   Ultradeformable Vesicles: Transfersomes, Ethosomes, and Transethosomes. Int.   J. Nanomedicine 10, 5837–5851. doi:10.2147/IJN.S86186
42. Ikasari ED, Fudholi A, Martono S, Marchaban (2015) Compartemental modelling   approach of floatingmucoadhesive nifedipine tablet in vitro and in vivo. Int J   Pharma Sci Res 6(8): 1169–1178.
43. Fitrya, Fitrya., Najma Annuria Fithri., Mesri Winda., Muharni Muharni. 2020.   Ethanol extract of Parkia speciosa Hassk. loaded transfersome: Characterization   and optimization. Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research, 8 (3), 167-  176, 2020 ISSN 0719-4250
44. Nimisha, Rizvi, D. A., Fatima, Z., Neema, & Kaur, C. D. (2017). Antipsoriatic and   Anti-inflammatory Studies of Berberis aristata Extract Loaded Nanovesicular   Gels. Pharmacognosy magazine, 13(Suppl 3), S587–S594.   https://doi.org/10.4103/pm.pm_210_17
45. Hammed Tanimowo Aiyelabegan, Malihe Ebadi, Gholam Ali Kardar, Nasrin   Lotfibakhshaiesh, Farid Abedin Dorkoosh, Somayeh Ebrahimi_Barough, Esmaeil   Sadroddiny. (2020) k-Casein upregulates osteogenic differentiation on bone   marrow mesenchymal stem cells cultured on agarose microcarriers. International   Journal of Polymeric Materials 69:6, pages 373-380.
46. Teekamp, N.; Van Dijk, F.; Broesder, A.; Evers, M.; Zuidema, J.; Steendam, R.;   Post, E.; Hillebrands, J.L.; Frijlink, H.W.; Poelstra, K.; Beljaars, L.; Olinga, P.;   Hinrichs, W.L.J. (2017). Polymeric microspheres for the sustained release of a   protein-based drug carrier targeting the PDGFβ-receptor in the fibrotic kidney.   International Journal of Pharmaceutics, 534(1-2), 229–  236. doi:10.1016/j.ijpharm.2017.09.072 
47. Xi Liang, Li Xie, Qingyuan Zhang, Ge Wang, Siyuan Zhang, Mingyan Jiang,   Ruitao Zhang, Ting Yang, Xingyu Hu, Ziyang Yang, Weidong Tian, 2022. Gelatin   methacryloyl-alginate core-shell microcapsules as efficient delivery platforms for   prevascularized microtissues in endodontic regeneration, Acta Biomaterialia,   Volume 144. Pages 242-257, ISSN 1742-7061,   https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.03.045.
48. Raj H, Sharma S, Sharma A, Verma K, Chaudhary A. A Novel Drug Delivery   System: Review on Microspheres. JDDT [Internet]. 15Apr.2021 [cited   16Jun.2022];11(2-S):156-61. Available from:   http://jddtonline.info/index.php/jddt/article/view/4792
49. Agnihotri, Nitika & Mishra, Ravinesh & Goda, Chirag & Arora, Manu. (2012).   Microencapsulation – A Novel Approach in Drug Delivery: A Review. Indo Global   J Pharm Sci. 2. 1-20.
50. Kozlowska, Justyna; Stachowiak, Natalia; Prus, Weronika (2019). Stability   studies of collagen-based microspheres with Calendula officinalis flower extract.   Polymer Degradation and Stability, 163(), 214–  219. doi:10.1016/j.polymdegradstab.2019.03.015 
51. Yousefi, Mojtaba; Khorshidian, Nasim; Mortazavian, Amir Mohammad; Khosravi-  Darani, Kianoush (2019). Preparation optimization and characterization of   chitosan-tripolyphosphate microcapsules for the encapsulation of herbal   galactagogue extract. International Journal of Biological Macromolecules,   doi:10.1016/j.ijbiomac.2019.08.122 
52. Suryavanshi, Vandana Singh; Maharana, Tungabidya, Jagtap, Pratik Kumar.   2022. Microencapsulation of Cassia Fistula Flower Extract with Chitosan and its   Antibacterial Studies. Current Drug Delivery.
53. Gyawali, R., Ghimire, A., Khatiwada, A., Niraula, P., Sharma, U., & Thapa, R.   (2020). Anti-inflammatory, Anxiolytic and Antioxidant Property of Lactuca sativa L   and Formulation of Microspheres Loaded Sustained Release Anti-inflammatory   Gel. Journal of Nepal Chemical Society, 41(1), 8–15.   https://doi.org/10.3126/jncs.v41i1.30371
54. Moradi Seyed Zachariah, Momtaz Saeideh, Bayrami Zahra, Farzaei Mohammad   Hosein, Abdollahi Mohammad. 2020. Nanoformulations of Herbal Extracts in   Treatment of Neurodegenerative Disorders. Frontiers in Bioengineering and   Biotechnology. Vol 8      DOI=10.3389/fbioe.2020.00238. ISSN=2296-4185
55. Shahriari, Marjan; Veisi, Hojat; Hekmati, Malak; Nemmati, Saaba (2018). In situ   green synthesis of Ag nanoparticles on herbal tea extract ( Stachys lavandulifolia   )-modified magnetic iron oxide nanoparticles as antibacterial agent and their 4-  nitrophenol catalytic reduction activity. Materials Science and Engineering: C, (),   S0928493117337487–. doi:10.1016/j.msec.2018.04.044 
56. M. Bala Chennaiah;K. Dilip Kumar;B. Sudheer Kumar;Srinivasa Rao Tanneeru;   (2021). Characterisation of zinc oxide nanoparticles–herbal synthesised coated   with cimum tenuiflorum advances in Materials and Processing Technologies, (), –  . doi:10.1080/2374068x.2021.1934642
57. Yang, B., Jiang, J., Jiang, L., Zheng, P., Wang, F., Zhou, Y. Wang, Q. (2020).   Chitosan mediated solid lipid nanoparticles for enhanced liver delivery of zedoary   turmeric oil in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 149, 108–  115. doi:10.1016/j.ijbiomac.2020.01.2

Cara mengutip artikel ini